導讀
雷帕黴素，一款抗衰老的「明星藥物」，過去普遍被用於治療癌症和抗器官移植排斥。然而，最近十年，在從蠕蟲到齧齒動物的不同實驗動物上都發現，使用雷帕黴素能獲得壽命延長的神奇效果，因此雷帕黴素被衰老生物學家們公認為目前最有前途的抗衰老藥物候選之一。
2022 年 9 月 16 日，哈佛醫學院等單位的研究人員在Science Advances發表了題為Rapamycin treatment during development extends life span and health span of male mice and Daphnia magna的文章，又一次證實了服用雷帕黴素可以延長壽命的效果。
在這項研究中，他們在小鼠出生後 45 天內對它們進行服用雷帕黴素處理，發現經過處理的小鼠一生都比對照組長得更慢，體型也更小，並且生育年齡也推遲了，但並不影響後代數量。此外，該治療足以將小鼠中位壽命延長 10%，其中對雄性的效果最強，並有助於保持健康狀態。他們還發現在發育過程中接觸雷帕黴素可以顯著延長大型溞的壽命。
該研究結果表明，在發育過程中進行短期雷帕黴素治療是一種新的長壽干預手段。
圖片來源：Science Advances
主要研究內容
雷帕黴素治療減緩小鼠生長和生殖發育
為了評估雷帕黴素對壽命的影響，研究人員建立了 130 只新生小鼠的隊列進行壽命干預實驗，並建立了 40 只小鼠的單獨隊列進行健康期分析，這些小鼠被餵食含有雷帕黴素的飼料或相應數量的對照飼料，一直到 45 日齡。然後，這些動物被轉移到正常的飲食。
他們觀察到，生命早期（Early Life, EL）雷帕黴素治療會使小鼠體型變小，並且在雄性和雌性小鼠的整個生命週期中，這種減輕的體重都保持不變，不過雄性比雌性的受影響程度更高。相應地，雷帕黴素處理組小鼠的器官（腦、肝、腎和脾）的重量也出現了降低。
圖片來源：Science Advances
生長發育通常伴隨著生殖系統的成熟。為了測試生命早期雷帕黴素治療是否不僅減緩了機體生長，還降低了性成熟年齡，他們設置了配對的小鼠並記錄雌性小鼠生產第一胎、第二胎和第三胎的日期以及幼崽的出生數量。
結果發現，雷帕黴素處理和未處理的小鼠產仔數量是相同的。然而，經過雷帕黴素處理小鼠的第一窩產仔時間平均比未經處理的晚 4.6 天，並且其第一窩和第二窩之間的時間間隔也更長。上述這些結果表明，生命早期雷帕黴素處理不僅減緩了小鼠的生長，而且還延緩了其性成熟的年齡。
圖片來源：Science Advances
生命早期雷帕黴素治療延長了小鼠的壽命和健康期
隨著長時期的觀察，他們發現生命早期雷帕黴素治療小鼠的中位壽命延長了 10%，不過壽命的延長主要發生在雄性小鼠上，而雌性小鼠壽命的延長並不顯著。
圖片來源：Science Advances
為了了解生命早期接觸雷帕黴素的小鼠在晚年的健康狀態是否也得到了改善，研究人員檢測了 20～29 月齡小鼠的虛弱指數、步態速度以及葡萄糖耐受。其中，虛弱指數是基於小鼠年齡相關的 31 個參數對小鼠整體虛弱特徵的無創評估。他們的結果表明，生命早期雷帕黴素治療延遲了小鼠虛弱表型的出現，並且接受雷帕黴素治療的小鼠有更長的預測生存時間。
此外，研究人員分析了早期雷帕黴素干預是否影響老年動物的代謝健康，並誘導葡萄糖不耐受。葡萄糖和胰島素耐量測試顯示，在接受治療的老年雄性小鼠中，葡萄糖和胰島素耐量有一些性別特異性的改善，這與治療對壽命的性別特異性一致。
圖片來源：Science Advances
生命早期雷帕黴素治療誘導促長壽基因表達的變化
為了深入了解生命早期雷帕黴素方案發揮作用的分子機制，他們分析了雷帕黴素治療後年輕、中年、老年小鼠的肝臟和腎臟中的基因表達變化。研究人員發現差異表達基因的數量隨年齡增長而減少。另外，生命早期雷帕黴素治療在年輕肝臟中引發的轉錄組變化與該器官的年齡相關變化相反，而與長壽干預（終生雷帕黴素和生長激素缺乏）引起的變化相似。在雄性小鼠中，這種與衰老特徵的負相關貫穿一生；然而，在雌性中，治療的效果則隨著時間的推移而消失。
圖片來源：Science Advances
雷帕黴素干擾小鼠肝臟整體 DNA 甲基化模式
為了測試表觀基因組在長期影響上的潛在作用，他們對用小鼠肝臟進行 DNA 甲基化（DNA methylation）分析。他們進一步對攜帶差異甲基化 CpG 位點和差異表達的基因進行了通路富集分析，發現這些基因在幼齡動物中的類固醇、甲狀腺和激素生物合成中顯著富集。這一發現表明生命早期接觸雷帕黴素會通過改變其 DNA 甲基化模式來調節激素生物合成相關基因的表達，這與治療對體型和性別的影響是一致的。
然後，他們使用泛組織和肝臟特異性表觀遺傳衰老小鼠時鐘基因來評估肝臟的 DNA 甲基化年齡。雷帕黴素治療最初降低了小鼠肝臟的表觀遺傳年齡，但這種效果會隨著年齡的增長而消失。不過，在雷帕黴素處理小鼠的青年、中年和老年階段，差異甲基化區域的富集結果顯示，雷帕黴素處理改變了幾條富集通路，而且在整個生命週期中都存在。
圖片來源：Science Advances
雷帕黴素治療可延長大型溞的壽命
為了了解生命早期雷帕黴素治療是否通過進化保守的機制起作用，研究人員讓無脊椎動物大型溞（Daphnia magna）僅在出生後發育期間接受雷帕黴素治療。
與小鼠一樣，生命早期雷帕黴素處理的大型溞體積更小，而且效果是劑量依賴性的。具體來說，1nM 和 10nM 雷帕黴素處理的大型溞在整個生命週期中都保持較小的體型，而 0.1 nM 雷帕黴素處理的大型溞，其體型與對照組的體型差距則隨著年齡的增長而縮小，到 83 天時與對照組相差不大。不過，這些大型溞仍然擁有更長的壽命，這也表明在整個生命週期中保持小體型並不是達到長壽效果所必需的。
圖片來源：Science Advances
結語
綜上所述，在本研究中，他們證明了在生命早期發育過程中使用雷帕黴素治療可以實現雄性小鼠和大型溞壽命的延長，這與生長和發育延遲有關。該研究首次證實了減緩 mTOR 介導的生長發育會獲得更長的壽命。
在以往對雷帕黴素的研究中，也有討論過不同使用時間對雷帕黴素干預衰老的影響。
前不久，衰老界領軍人物之一——德國馬普衰老生物所 Linda Partridge 教授團隊在Nature Aging發表研究性論文，報道了他們開發出的一種雷帕黴素的短期用藥方案，指出實驗動物在成年早期短暫服用雷帕黴素，就能獲得延長壽命和減少衰老相關疾病的效果，與終身服用該藥物的效果類似。
圖片來源：Nature Aging
參與該研究的共同第一作者呂宇軒博士也提到：「無論從安全性，實用性，還是從經濟角度來說，開發出適合的短期治療衰老方案是未來趨勢。這種短期雷帕黴素方案，可能會是廣大不願意大半輩子管住嘴或長期花資金購買抗衰老產品人士的福星。」
相信在不久的將來，會有更多的研究為我們揭示雷帕黴素的抗衰老機制以及最佳的干預時機和劑量，讓我們拭目以待！
題圖來源：站酷海洛
參考文獻：
1. Shindyapina et al., Rapamycin treatment during development extends life span and health span of male mice and Daphnia magna. Sci. Adv. (2022)
2. K. Mozhui, A. T. Lu, C. Z. Li, A. Haghani, J. V. Sandoval-Sierra, R. W. Williams, S. Horvath, Genetic analyses of epigenetic predictors that estimate aging, metabolic traits, and lifespan. eLife 11, e75244 (2021).
3. V. E. Martinez-Miguel, et al. Increased fidelity of protein synthesis extends lifespan. Cell Metab. 33, 2288–2300.e12 (2021).
4. Paula, J. et al. (2022) Long-lasting geroprotection from brief rapamycin treatment in early adulthood by persistently increased intestinal autophagy. Nat Aging. DOI: 10.1038/s43587-022-00278-w
