在大眾對「油膩大叔」的刻板印象中，除了圓鼓鼓的肚子，地中海式的頭頂和「油膩」似乎也深度綁定。
隨著九零後開始加入脫髮大軍，「禿頭」，成為了我國年輕人能夠切身體會到的苦惱。與「脫髮」年輕化同時發生的，是我國的肥胖率逐漸增高。
「胖」與「禿」之間有沒有必然的聯繫呢？想必很多正在發福與脫髮的年輕人想知道這個問題的答案。
圖片來源：Nature
2021 年 6 月 24 日，來自日本東京大學的 Emi K. Nishimura 教授，帶領團隊在頂級期刊 Nature 上發表了題為 Obesity accelerates hair thinning by stem cell-centric converging mechanisms 的研究成果 [1]， 首次報道了肥胖是如何通過損害毛囊幹細胞導致脫髮的。
研究內容：
毛囊幹細胞（hair follicle stem cells，HFSC）是人類毛囊中具有一定全能性的一種關鍵細胞。在毛囊週期的生長期（Anagen）開始時，HFSC 會被激活，然後分化成其他細胞來週期性修復毛髮的毛幹部分。
為了探究肥胖對脫髮的影響，研究人員使用了小鼠高脂飲食模型，並在它們的老年期觀測了小鼠的毛髮情況。
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在沒有任何額外處理的情況下，接受高脂飲食小鼠的毛髮比對照組更加稀疏。如果用脫毛處理刺激小鼠進入毛髮再生循環的話，這種差異則變得更加顯著。經歷過多次脫毛處理後，正常體重的小鼠依舊能夠再生出茂盛的毛髮，而肥胖小鼠則出現了明顯的「禿背」特徵。
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對這些小鼠的毛囊進行染色後，研究團隊發現毛囊幹細胞所處的毛囊隆突部在肥胖和老年小鼠中出現了缺失。通過 GFP 標記的毛囊幹細胞，研究人員發現在肥胖的小鼠中，毛囊幹細胞「離開」了它們所屬的毛囊隆突部，「移動」到了靠近皮膚表面的位置。
這些資料表明，肥胖導致的代謝壓力，能夠改變毛囊幹細胞的細胞命運，使它們出現在毛囊的上半部分，而非負責毛髮再生的根部。這種細胞命運的改變，最終會導致毛囊幹細胞的缺失以及隨之而來的脫髮。
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隨後，研究人員探究了導致毛囊幹細胞細胞命運變化的深層機制。通過微陣列分析，作者首先發現了諸如 MAPK 與 Sonic hedgehog（SHH）等基因在肥胖小鼠的毛囊幹細胞中出現了顯著的下調。RNA-seq 與定量 PCR 的結果則再次驗證了 SHH 的下降。SHH 此前被報道與毛囊的發育以及週期性再生有關，作者因此認為肥胖是通過 SHH 信號通路導致了脫髮。
為了進一步驗證 SHH 在肥胖導致的脫髮中的作用，作者通過轉基因小鼠特異性抑制了 HFSC 中的 SHH 通路。在 SHH 被抑制 1 周後，小鼠的 HFSC 就開始減少。僅僅一個月後，小鼠背部就出現了明顯的脫髮。HFSC 的位置也出現了與肥胖小鼠中一樣的「位移」。這些資料表明，SHH 信號通路對於 HFSC 的功能至關重要。
圖片來源：Nature
在確定了 SHH 信號通路的關鍵角色後，作者探究了是什麼變化導致了 SHH 通路在 HFSC 中的抑制。通過重新審視基因表達資料，作者發現包括 IL-1R 在內的多個炎症通路在 HFSC 被激活了，而這些通路最後都彙集到了一個關鍵炎症因子 – NFκB。同時，HFSC 中也出現了一定程度的氧化損傷以及脂質代謝異常。
通過體外與體內實驗，作者證明炎症反應、活性氧類以及脂質誘導的壓力，都能夠顯著抑制 SHH 通路。研究團隊推測是脂質代謝的異常，導致了 HFSC 中炎症反應的發生與氧化損傷，並最終造成了 SHH 通路的抑制。
圖片來源：Nature
由於 SHH 通路在肥胖導致脫髮機制中的關鍵作用，作者最後使用轉基因手段與激動劑激活了 SHH 通路，並發現肥胖小鼠中的脫發現象得到了明顯的改善。這再一次證明了 SHH 通路在肥胖導致的脫髮中的重要性，並給研究的臨床轉化指明瞭方向。
研究意義：
圖片來源：Nature
該研究首次在機制層面深入解讀了肥胖與脫髮之間的聯繫，並發現了毛囊幹細胞與 SHH 通路在這個過程中的關鍵作用。儘管小鼠模型與人類的脫髮之間存在一定的差異，該研究的表型足夠強大，也足以讓人們採取健康的生活方式以控制體重，來達到緩解脫髮的目的。
延伸內容：
作為先行者，日本學者在多個幹細胞細分領域的研究中取得了先機。
本文的通訊作者 Emi K. Nishimura 教授，對於幹細胞在皮膚及毛囊衰老中作用有著極深的了解。
圖片來源：Science
2016 年，Nishimura 教授在 Science 上發表了題為 Hair follicle aging is driven by transepidermal elimination of stem cells via COL17A1 proteolysis 的研究 [2]， 首次報道了 COL17A1 在毛囊衰老中起到了不可忽視的作用。
圖片來源：Nature
三年後，Nishimura 教授在 Science 研究的基礎上繼續發掘，發現了 COL17A 是如何通過控制幹細胞競爭來維持皮膚穩態與衰老的。相關研究以 Stem cell competition orchestrates skin homeostasis and ageing 為題 [3]，刊登在了 Nature 之上。
圖片來源：Nature
2021 年 2 月 11 日，該團隊在 Nature 旗下的 Nature Aging 上再次刊文，題為 Distinct types of stem cell divisions determine organ regeneration and aging in hair follicles[4]， 重點關注了 COL17A 在毛囊幹細胞細胞命運中的調節作用。
本次在 Nature 上發表的新研究，也是建立在該團隊對 COL17A 與毛囊衰老多年的研究之上。隨著研究的繼續深入，我們相信在不久的將來，數以億計的脫髮患者能夠從這些研究中受益。
參考文獻：
1.Hironobu Morinaga., et al., Obesity accelerates hair thinning by stem cell-centric converging mechanisms. Nature, 2021.
2.Matsumura, H., et al., Hair follicle aging is driven by transepidermal elimination of stem cells via COL17A1 proteolysis. Science, 2016. 351(6273): p. aad4395.
3.Liu, N., et al., Stem cell competition orchestrates skin homeostasis and ageing. Nature, 2019. 568(7752): p. 344-350.
4.Matsumura, H., et al., Distinct types of stem cell divisions determine organ regeneration and aging in hair follicles. Nature Aging, 2021. 1(2): p. 190-204.