代糖也有害!Nature 子刊今日發文:這種常見的人工甜味劑,或增加心臟病風險

導讀

在過去的幾十年裡,人工甜味劑被廣泛應用於食物,以減少糖和卡路里的攝入。儘管監管機構普遍認為它們是安全的,但人們對人工甜味劑對健康的長期影響卻知之甚少。

赤蘚糖醇,一種四碳糖醇,是低卡路里、低碳水化合物產品中常見的蔗糖替代品,含有赤蘚糖醇的無糖產品通常被推薦給患有肥胖症、糖尿病或代謝綜合徵的患者。人體攝入後,赤蘚糖醇的代謝很差,大部分隨尿液排出。因此,赤蘚糖醇既是一種零卡路里或無營養的甜味劑,又是一種天然甜味劑,這使得赤蘚糖醇的受歡迎程度迅速上升。然而,我們對循環赤蘚糖醇水平與心臟代謝風險的關係卻並不了解。

2023 年 2 月 28 日,來自美國克利夫蘭診所等單位的研究人員在Nature Medicine發表了題為The artificial sweetener erythritol and cardiovascular event riskd文章,通過對美國和歐洲的 4000 多人進行研究,他們發現血液中赤蘚糖醇水平較高的人發生心臟病、中風或死亡等重大心臟不良事件的風險更高

他們還研究了在攝入人工加糖飲料後對人類血小板功能的影響,以及在動脈損傷動物模型中對體內血栓形成潛力的影響。他們的研究結果表明,赤蘚糖醇既與主要心血管不良事件(Major Adverse Cardiovascular Events, MACE)發病風險相關,又能促進血栓形成。因此,評估赤蘚糖醇的長期安全性是非常有必要的。

圖片來源

圖片來源:Nature Medicine

主要研究內容

非靶向代謝組學和主要心血管不良事件

首先,該團隊在一個包含 1157 人的隊列中進行了非靶向代謝組學研究,該隊列由接受選擇性診斷性心臟評估的連續穩定患者組成,具有 3 年縱向結局資料。

在血漿中與主要心血管不良事件(MACE)相關的已知化合物中,他們發現了多種多元醇,包括幾種常用作食品中人工甜味劑的化合物。赤蘚糖醇是應用最廣泛的人工甜味劑之一,是最主要的主要心血管不良事件相關候選分子之一

赤蘚糖醇的靶向代謝組學分析

許多多元醇是彼此的結構異構體,具有相同的分子量和元素組成,只是在立體化學上有所不同,使得這些化合物的分離和定量非常具有挑戰性。非靶向代謝組學進行的研究只是半定量的,並且沒有最佳化到區分結構異構體,為了確認赤蘚糖醇與 MACE 的風險相關性,研究人員開發了一種穩定同位素稀釋液相色譜-串聯質譜 (LC-MS) 方法,專門用於分離和定量赤蘚糖醇及其結構異構體。

使用該方法,他們檢查了擁有縱向心血管結局資料的受試者組成的兩個獨立驗證隊列。在兩個驗證隊列中,存在 CVD 的個體血漿赤蘚糖醇水平普遍較高。在隨後 3 年的隨訪中,在經歷心血管不良事件的患者中也觀察到更高水平的赤蘚糖醇,較高水平的赤蘚糖醇與觀察到較高的事件風險相關,並且赤蘚糖醇四分位水平最高的參與者發生心血管不良事件的風險顯著增加

經心血管危險因素調整後,赤糖醇水平與發生心血管不良事件風險之間的相關性仍然具有顯著性。此外,在男性和女性中都觀察到赤蘚糖醇與心血管不良事件風險之間的關聯。

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圖片來源:Nature Medicine

在美國和歐洲的隊列中,也觀察到赤蘚糖醇與 MACE 風險之間的關聯是成立的。在調整後的迴歸模型中,赤蘚糖醇被視為連續變數,赤蘚糖醇在所有三個觀察隊列中都與 MACE 獨立相關。具體而言,赤蘚糖醇水平每增加 1 μM,美國和歐洲驗證隊列的 MACE 調整後 HR 分別增加 21% 和 16%

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圖片來源:Nature Medicine

赤蘚糖醇暴露與血小板的反應性

赤蘚糖醇水平與發生血栓事件風險之間觀察到的正相關促使研究人員探索赤蘚糖醇是否影響血小板功能。在平行實驗中,使用最大劑量的血小板激動劑 ADP 或 TRAP6,並監測增加赤蘚糖醇水平對血小板聚集反應的影響。結果發現,在生理相關濃度範圍內,赤蘚糖醇劑量依賴性地增強了血小板的聚集

為了直接測試赤蘚糖醇是否影響血小板功能,他們從健康志願者中分離出血小板,研究了短暫暴露於生理水平的赤蘚糖醇對涉及血小板功能的多項指標的影響。將洗淨的人血小板暴露於赤蘚糖醇,可引起多種血小板激活表型的劑量依賴性增強,包括 ADP 刺激的 P-選擇素表面表達和糖蛋白 α2β3 (GP IIb/IIIa) 的激活

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圖片來源:Nature Medicine

赤蘚糖醇與體內血栓形成潛能的關係

研究人員進一步研究了赤蘚糖醇對人全血在生理剪切條件下凝塊形成的初始步驟,即對血小板粘附功能的影響。結果發現,赤蘚糖醇可顯著增強膠原依賴性血小板粘附率和血栓形成

隨後,他們進一步研究了赤蘚糖醇對小鼠體內血栓形成潛力的影響。研究人員使用頸動脈損傷模型,通過監測血栓形成速率和血流停止時間,發現與對照組相比,循環赤蘚糖醇水平的升高引起了血栓形成率的顯著提高,並顯著縮短了動脈損傷後血流停止的時間

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圖片來源:Nature Medicine

健康個體餐後的赤蘚糖醇水平

由於許多「零卡路里」食品和飲料可能含有相對大量的赤蘚糖醇,研究人員檢查了健康參與者在食用含赤蘚糖醇的飲料後的赤蘚糖醇水平。結果發現,血漿赤蘚糖醇水平在基線時較低,但在攝入後迅速升高了超過 1000 倍,並在隨後的 2 天中,在所有受試者中保持較高水平

值得注意的是,觀察到的赤蘚糖醇水平的升高遠高於可引起血小板功能的多個指標顯著增加的濃度閾值,包括刺激依賴性細胞內鈣的增加,ADP-或 TRAP6 刺激的聚合體反應和 P-選擇素或激活 GP IIb/IIIa 表面表達的依賴性增強

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圖片來源:Nature Medicine

結語

綜上所述,在目前的研究中,他們證實了赤蘚糖醇的循環水平與發生不良心血管事件的風險相關,並且獨立於傳統的 CVD 危險因素。此外,通過機制研究,他們發現赤蘚糖醇水平升高可通過促進血小板細胞內鈣釋放和聚集,直接導致血小板反應性和血栓形成風險的升高

因此,在未來需要進一步的安全性研究,以探索人工甜味劑,特別是赤蘚糖醇對心臟病發作和中風風險的長期影響,尤其是在心血管疾病風險較高的患者中。

題圖來源:站酷海洛

參考文獻

1. Marco Witkowski, et al., The artificial sweetener erythritol and cardiovascular event risk. Nature Medicine (2023).

2. Roberts, A. The safety and regulatory process for low calorie sweeteners in the United States. Physiol. Behav. 164, 439–444 (2016).

3. Ruanpeng, D., Thongprayoon, C., Cheungpasitporn, W. & Harindhanavudhi, T. Sugar and artificially sweetened beverages linked to obesity: a systematic review and meta-analysis. QJM 110, 513–520 (2017).

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