轉眼已到年底，正是科研人衝業績的好時機。
本週學術君繼續帶來 CNS 最新進展，助力大家勇攀科研高峰。
1.Cell：揭示強效鎮痛藥芬太尼和嗎啡作用機理的結構基礎
全球有近 20% 的成年人受到慢性疼痛的困擾，目前並無效果良好的治療方法。
2022 年 11 月 11 日，中國科學院上海藥物研究所徐華強團隊等多個單位聯合在Cell雜誌發表研究論文Molecular recognition of morphine and fentanyl by the human μ-opioid receptor。
該研究利用冷凍電鏡技術並結合多種細胞水平功能分析和分子動力學模擬等方法，獲得芬太尼、嗎啡及 Oliceridine 等阿片類鎮痛藥物分別激活 μ 型阿片受體（μOR）的高解析度三維結構，首次揭示了芬太尼和嗎啡識別並激活 μOR 的作用機制，為開發良好療效且毒性低的鎮痛藥物提供了新的角度。
圖 1：來源Cell
2.Nature Biotechnology：開發脫靶率極低的高精度胞嘧啶鹼基編輯系統
現有的 C 到 T 鹼基轉換的胞嘧啶鹼基編輯器（Cytosine base editor, CBE）存在一定的安全隱患。
2022 年 11 月 10 日，華東師範大學李大力、劉明耀團隊以及北京大學的伊成器課題組聯合在Nature Biotechnology雜誌發表研究論文Re-engineering the adenine deaminase TadA-8e for efficient and specific CRISPR-based cytosine base editing。
該研究通過對腺嘌呤脫氨酶 TadA-8e 重新設計改造，創新性地使 Td-CGBE 能高效精確地誘導 C 到 G 的轉換，並通過課題組前期開發最高靈敏度 CBE 脫靶檢測技術 Detect-seq，證明 Td-CBEs 相較於 BE4max 展現接近背景水平的更低的脫靶效應，即編輯窗口更窄、脫靶率更低。
圖 2：來源Nature Biotechnology
3.Nature Communications：揭示 CRISPR-Cas9 的祖先 IscB-ωRNA 的結構和功能機制
基於 CRISPR 的基因編輯技術被廣泛地應用於臨床治療遺傳病和癌症。
2022 年 11 月 7 日，麻省理工學院張鋒教授團隊等在Nature Communications雜誌發表研究論文Structure of the IscB–ωRNA ribonucleoprotein complex, the likely ancestor of CRISPR-Cas9。
該研究克服技術障礙，獲得了 IscB 蛋白及靶向 DNA 複合物的冷凍電鏡結構，揭示了 CRISPR-Cas9 的祖先 IscB -ωRNA 核糖核蛋白複合體（RNP）的詳細結構，從而闡述了 IscB 蛋白如何與 ωRNA 組裝並介導 RNA 引導的 DNA 切割作用。
圖 3：來源Nature Communications
4.J Acad Nutr Diet：近 15 萬人研究，種花種草可預防多種疾病
種花種草不僅能夠美化環境，而且還能使人身心健康。
2022 年 10 月 30 日，復旦大學公衛學院高翔教授團隊與賓夕法尼亞州立大學Susan Veldhee教授團隊聯合在Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics雜誌發表研究論文Gardening is Associated with Better Cardiovascular Health Status Among Older Adults in the US: Analysis of the 2019 Behavioral Risk Factor Surveillance System (BRFSS) Survey。
該研究以覆蓋了美國 49 個州、14.6 萬名老年人（＞65 歲）資料為樣本，發現相比於不種菜/種花的人，種菜/種花的人心血管疾病發生率明顯下降，糖尿病風險和精神狀態也有明顯改善，且僅通過種菜/種花，75.2% 的人就能夠達到有氧運動的效果。
圖 4：來源J Acad Nutr Diet
5.Nature：菊粉可增強機體免疫力
大量研究表明膳食纖維是我們身體必不可少的碳水化合物。
2022 年 11 月 2 日，美國康奈爾大學David Artis教授團隊等多個單位在Nature雜誌發表研究論文Inulin fibre promotes microbiota-derived bile acids and type 2 inflammation。
該研究發現菊粉通過改變特定腸道菌群的代謝，使得腸道中的擬桿菌（Bacteroidetes）顯著增加、嗜酸性粒細胞水平也大幅升高，能在肺和腸道等部位誘導過敏相關的 2 型炎症反應，幫助人體抵禦寄生蠕蟲感染。
圖 5：來源Nature
6.JCO：發現 CAR-T 療法治療白血病安全有效
每年難治性血液病或高風險 B 急性淋巴細胞白血病奪去了數萬人的寶貴生命。
2022 年 11 月 8 日，上海交通大學, 四川大學，香港大學及聖裘德兒童研究醫院等多單位合作、裴正康（Ching-Hon Pui）院士作為通訊作者在Journal of Clinical Oncology雜誌發表研究論文Coadministration of CD19- and CD22-Directed Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Childhood B-Cell Acute LymphoblasticLeukemia: A Single-Arm, Multicenter, Phase II Trial。
該研究發現 194 例難治性白血病或血液病復發患者中 99.0% 達到完全緩解，確定了 CD19-和 CD22-嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞聯合應用於難治性或高風險血液病或 B 急性淋巴細胞白血病髓外復發患者的安全性和有效性。
圖 6：來源Journal of Clinical Oncology
7.Science：解析黑色素瘤端粒延伸機制
約有 75% 的黑色素瘤病人體內發現存在 TERT 啟動子突變，但是否與端粒長度延長有關，其機制不明。
2022 年 11 月 11 日，美國匹茲堡 Dorothy P. 與 Richard P. Simmons 醫學中心Jonathan K. Alder研究組與美國聖克魯茲基因組研究所Carol W. Greider研究組聯合在Science雜誌發表研究論文TPP1 promoter mutations cooperate with TERT promoter mutations to lengthen telomeres in melanoma。
該研究檢測了來自 ICGC 聯盟中黑色素瘤中端粒相關基因的體細胞突變，發現編碼 TPP1 基因的 ACD 啟動子突變與 TERT 啟動子突變共同發生，從而延長端粒維持黑色素瘤的永生，為開發癌症患者和端粒縮短疾病患者可能的治療方法的發展提供了理論基礎。
圖 7：來源Science
8.Cell：首次實現重影印刷解析度達到 1 微米的高密度 DNA 晶片
DNA 晶片作為一種重要的基因組學工具，應用範圍涵蓋高通量基因檢測、DNA 合成、以及新興的空間組學等眾多研究領域。
2022 年 11 月 11 日，美國華盛頓大學古良才團隊在Cell雜誌發表研究論文Polony gels enable amplifiable DNA stamping and spatial transcriptomics of chronic pain。
該團隊首次實現在聚丙烯醯胺凝膠表面重影印刷解析度達到 1 微米的高密度 DNA 晶片，發明了新的單細胞空間轉錄組技術——Pixel-seq，其空間解析度和檢測靈敏度更強。利用該技術繪製了小鼠重要且相對複雜的腦幹區域的單細胞水平空間基因表達圖譜，並首次揭示了慢性神經性疼痛誘發的腦區內各類細胞發生的基因差異表達。
圖 8：來源Cell
9.NEJM：致幻蘑菇可治療抑鬱症
毒蘑菇內含神經毒素，有致幻之效，人們使用後會中毒加出現幻覺。
2022 年 11 月 3 日，國際頂尖醫學期刊NEJM雜誌上發表研究論文Single-Dose Psilocybin for a Treatment-Resistant Episode of Major Depression。
該研究通過來自美國、歐洲和加拿大的 233 成年難治性抑鬱症患者參與 2 期雙盲隨機臨床試驗，賽洛西賓合成製劑單次給藥（劑量分別為 25 mg、10 mg、1 mg 作為對照）治療成人難治性抑鬱症患者，顯示出安全性和抗抑鬱症效果。
圖 9：來源NEJM
10.Nature Communications：打呼嚕可能會增加老年痴呆的風險
經常打呼嚕不代表睡得更香，而且還影響自己和家人的睡眠質量。
2022 年 11 月 2 日，澳大利亞昆士蘭大學Elizabeth Coulson教授團隊在Nature Communications雜誌發表研究論文Cholinergic basal forebrain degeneration due to sleep-disordered breathing exacerbates pathology in a mouse model of Alzheimer’s disease。
該研究利用實驗小鼠模擬人類的睡眠呼吸障礙，並檢查它們大腦中發生的病理變化，發現其睡眠期間呼吸頻率改變，睡眠中斷，睡眠期間輕度缺氧，以及認知能力下降。通過緩解間歇性缺氧，可幫助阻塞性睡眠呼吸暫停的小鼠預防阿茲海默病病症的出現。
圖 10：來源Nature Communications
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參考文獻：
1. Zhuang Y, Wang Y, He B, et al. Molecular recognition of morphine and fentanyl by the human μ-opioid receptor. Cell. 2022;185(23):4361-4375.e19. doi:10.1016/j.cell.2022.09.041
2. Chen L, Zhu B, Ru G, et al. Re-engineering the adenine deaminase TadA-8e for efficient and specific CRISPR-based cytosine base editing [published online ahead of print, 2022 Nov 10]. Nat Biotechnol. 2022;10.1038/s41587-022-01532-7. doi:10.1038/s41587-022-01532-7
3. Kato, K., Okazaki, S., Kannan, S. et al. Structure of the IscB–ωRNA ribonucleoprotein complex, the likely ancestor of CRISPR-Cas9. Nat Commun 13, 6719 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-34378-3
4. Veldheer S et al. Gardening is Associated with Better Cardiovascular Health Status Among Older Adults in the US: Analysis of the 2019 Behavioral Risk Factor Surveillance System (BRFSS) Survey. J Acad Nutr Diet. 2022 Oct 30:S2212-2672(22)01126-1. doi: 10.1016/j.jand.2022.10.018. Epub ahead of print. PMID: 36323395.
5. Arifuzzaman, M., Won, T.H., Li, TT. et al. Inulin fibre promotes microbiota-derived bile acids and type 2 inflammation. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05380-y
6. Wang T, Tang Y, Cai J, et al. Coadministration of CD19- and CD22-Directed Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Childhood B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Single-Arm, Multicenter, Phase II Trial [published online ahead of print, 2022 Nov 8]. J Clin Oncol. 2022;JCO2201214. doi:10.1200/JCO.22.01214
7. Chun-On P, Hinchie AM, Beale HC, et al. TPP1 promoter mutations cooperate with TERT promoter mutations to lengthen telomeres in melanoma. Science. 2022;378(6620):664-668. doi:10.1126/science.abq0607
8. Fu X, Sun L, Dong R, et al. Polony gels enable amplifiable DNA stamping and spatial transcriptomics of chronic pain [published online ahead of print, 2022 Nov 4]. Cell. 2022;S0092-8674(22)01367-8. doi:10.1016/j.cell.2022.10.021
9. Goodwin GM, Aaronson ST, Alvarez O, et al. Single-Dose Psilocybin for a Treatment-Resistant Episode of Major Depression. N Engl J Med. 2022;387(18):1637-1648. doi:10.1056/NEJMoa2206443
10. Qian L, Rawashdeh O, Kasas L, et al. Cholinergic basal forebrain degeneration due to sleep-disordered breathing exacerbates pathology in a mouse model of Alzheimer’s disease. Nat Commun. 2022;13(1):6543. Published 2022 Nov 2. doi:10.1038/s41467-022-33624-y
