基因組守護者的叛變:最強抑癌基因 p53,竟會促進肝癌發展

撰文 | 王聰

來源 | 生物世界

自 1979 年被發現以來,p53 基因一直是腫瘤學研究的焦點之一。在 Pubmed 資料庫中用 p53 為關鍵詞搜尋,可以找到超過十萬篇文獻。在 Nature 雜誌 2017 年的一項統計中,p53 基因以絕對優勢位列過去幾十年最熱門研究基因榜第一名

在多種腫瘤中,p53 是一個擁有廣泛而強大功能的抑癌基因,被譽為「基因組守護者」。p53 會響應細胞中的各種應激源(例如 DNA 損傷)而被激活。p53 的激活會促進 DNA 修復,或促進異常的細胞受控死亡,從而阻止癌症的發生和發展。因此,p53 基因突變在許多癌症中非常常見,超過一半的癌症患者攜帶了 p53 基因突變。p53 基因的突變是癌症發生、發展、治療耐藥性和預後不良的重要驅動力。

近日,日本大阪大學的研究人員在Cancer Research期刊發表了題為:Constitutive activation of the tumor suppressor p53 in hepatocytes paradoxically promotes non-cell autonomous liver carcinogenesis的研究論文。

該研究發現了一種新的機制——抑癌基因 p53 的表達竟會自相矛盾地促進慢性肝病患者的肝癌發展。慢性肝病(CLD)患者肝細胞中 p53 的持續激活實際上可以促進肝癌的發展。

慢性肝病(CLD)可由多種不同因素引起,包括病毒感染、飲酒和脂肪堆積等,所有這些因素都可以誘導 p53 激活。之前的研究表明,p53 在慢性肝病患者的肝細胞中處於恆定的激活狀態。然而,尚不清楚這在慢性肝病的病理生理學中起什麼作用。

研究團隊表示,臨床資料清楚地表明,p53 在慢性肝病患者的幹細胞中被激活,而 p53 是人體預防腫瘤形成的重要組成部分,因此,p53 在慢性肝病中的作用就變得更加耐人尋味了。

為了進一步探索這個問題,研究團隊構建了在肝細胞中積累 p53 的肝癌小鼠模型(攜帶 KRAS-G12D 突變),這是通過敲除 MDM2 基因來實現的,MDM2 蛋白能夠靶向降解 p53 蛋白。研究團隊發現,這些肝細胞積累 p53 的小鼠出現了肝臟炎症、肝細胞凋亡和衰老相關分泌表型(SASP)增多,SASP 可導致附近細胞癌變。而該研究顯示,具有 p53 積累的小鼠確實增加了肝癌的發展。

研究團隊還觀察到這些 p53 累計的小鼠具有幹細胞樣特徵的肝祖細胞(HPC)數量增加。研究團隊分離這些 HPC 細胞,培養後注射到實驗小鼠皮下時,這些小鼠會長出腫瘤,這表明 HPC 在 p53 累計的小鼠的腫瘤形成中發揮關鍵作用。

然而,當研究人員進一步敲除小鼠模型中的 p53 基因後,肝癌加速發展和其他相關表型不再發生。這說明 p53 激活在肝癌發生發展中發揮了重要作用。

最後,研究團隊將 182 名慢性肝病(CLD)患者和 23 名健康者的肝臟樣本進行了比較,結果顯示,慢性肝病(CLD)患者的肝臟活檢樣本顯示,激活的 p53 表達與細胞凋亡水平、衰老相關分泌表型(SASP)、肝祖細胞(HPC)相關基因表達,以及後來的癌症發展呈正相關。

根據這些試驗結果,研究團隊總結道:在慢性肝病(CLD)患者的幹細胞中激活的 p53 可以創造一個支持肝祖細胞(HPC)形成腫瘤的微環境。這提出了一個新的肝癌發生機制,作為最著名的抑癌基因,p53 竟會促進肝癌的發生。這些結果也提示了 p53 是慢性肝病患者潛在的癌症預防治療靶點。

論文連結:

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-21-4390

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