抗衰老藥物 Senolytics 翻車?最新 Science 論文顯示,其清除的「殭屍」細胞具有保護作用

撰文 | nagashi

來源 | 生物世界

衰老是一種自然過程,萬事萬物都逃不過衰亡的命運。在微觀的尺度上,細胞衰老是造成機體衰老的重要原因,衰老細胞會持續存在並不斷分泌促炎和組織重塑分子進而毒害周圍的健康細胞。打個形象生動的比喻,這些衰老細胞就像「殭屍」一樣,不斷侵蝕、感染正常細胞,加速衰老過程。

因此,許多抗衰老研究把矛頭指向衰老細胞,並認為只要將衰老細胞徹底清除,人體就能重喚新生,永葆青春。但事實真是如此嗎?作為機體的一部分,衰老細胞是否也會發揮出我們意想不到的正向作用?

近日,美國加州大學舊金山分校的研究人員在國際頂尖學術期刊Science上發表題為:Sentinel p16INK4a+ cells in the basement membrane form a reparative niche in the lung的研究論文【1】。

這項研究表明,並非所有的衰老細胞都是有害的「殭屍」,一些衰老細胞可以嵌入年輕健康的組織中,作為「哨兵」監測組織損傷,並通過刺激附近的幹細胞生長和啟動修復,保護正常組織免受損害

這項研究也提醒我們,現有的清除衰老細胞的 Senolytics 療法還無法精準識別和定位真正有害的衰老細胞,強調了開發更好的、靶向性更強的抗衰老藥物的必要性,未來的抗衰老藥物將靶向與疾病有關而不是與再生有關的衰老細胞。

該論文的通訊作者、加州大學舊金山分校副教授Tien Peng表示,這項研究表明,衰老細胞還具有通過激活幹細胞修復促進正常癒合的能力。Senolytics 療法可能通過清除衰老細胞發揮抗衰老作用,但也可能對正常的修復產生不利影響,因此,不加選擇地殺死衰老細胞是有危險的

Tien Peng

Tien Peng

長久以來,科學家們認為衰老細胞純粹是有害的。與癌細胞一樣,衰老細胞會增加「促生存網路」的表達,從而幫助它們抵抗程序性細胞死亡。不僅如此,衰老細胞還會分泌促炎細胞因子的混合物,形成衰老相關分泌表型(SASP),並與阿茲海默氏症、關節炎和其他與年齡相關的疾病密切相關。

2015 年,美國梅奧醫學中心的James Kirkland博士團隊在Aging Cell期刊發表論文【2】,發現了一類選擇性殺傷衰老細胞的藥物組合——Senolytics,達沙替尼和槲皮素組成的 Senolytics 療法可以選擇性地誘導衰老細胞死亡。Senolytics 療法被證實可以清除實驗動物體內的衰老細胞,阻止或減少與年齡相關疾病,並延長其壽命

衰老細胞是機體衰老的關鍵驅動因素,而清除衰老細胞能夠延緩或減輕許多與年齡有關的疾病。

James Kirkland

James Kirkland

James Kirkland團隊圍繞 Senolytics 成立了抗衰老藥物研發公司Unity Biotechnology,推進臨床試驗,該公司已在納斯達克上市,該公司的投資人還包括世界首富、亞馬遜創始人貝佐斯。

雖然 Senolytics 療法是抗衰老研究領域的一個令人鼓舞的進步,但清除衰老細胞真的百利而無一害嗎?

事實上,有研究表明,一些衰老細胞也具有通過激活幹細胞修復促進正常組織癒合的能力。

因此,在這項最新研究中,研究團隊探究了清除 p16INK4a+衰老細胞是否會對機體造成不利影響。p16INK4a+是一種腫瘤抑制因子,與細胞週期調控相關,常常被用作衰老過程中的衰老標記物。

值得一提的是,衰老相關的生物標記物的表達量十分低,這也成為了研究衰老細胞的一個難題。為了克服這一難點,研究團隊將 p16INK4a+與綠色熒光蛋白(GFP)融合,從而標記 p16INK4a+在細胞中的位置。通過提高這些衰老細胞中綠色熒光蛋白的數量和穩定性,極大地放大了熒光信號,最終使研究人員能夠在活組織中直接觀察衰老細胞。

p16

p16INK4a+與綠色熒光蛋白 9 GFP 融合生成超靈敏的檢測工具

利用這種超靈敏的工具,研究 td 發現,p16INK4a+標記的衰老細胞也存在於年輕和健康的組織中——肺上皮幹細胞鄰近的基底膜,這些被視為「殭屍」的衰老細胞甚至在出生後不久就開始出現了。

更重要的是,這些表達 p16INK4a+的成纖維細胞感知組織炎症的能力增強,並通過增加分泌能力來促進上皮再生。不僅如此,研究 td 還證實,p16INK4a+在成纖維細胞中表達是促進上皮再生的必要條件。

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p16INK4a+成纖維細胞可感知炎症刺激,以促進上皮細胞的再生

此外,除了肺部上皮組織,研究團隊還在小腸、結腸和皮膚等其他屏障器官中看到了相似定位的衰老細胞,當他們通過 Senolytics 療法殺死這些衰老細胞時,幹細胞就不能正確修復受損的屏障表面

p16INK4a+成纖維細胞是體內上皮細胞再生所必需的

這些研究結果表明,表達 p16INK4a+的成纖維細胞在幹細胞生態位中起到類似於「哨兵」的作用,它可以監測生物屏障的完整性,對炎症做出迅速反應,並促進組織再生。

與此同時,這項研究也提醒我們,現有的 Senolytics 療法還無法精準識別和定位真正有害的衰老細胞,強調了開發更好的、靶向性更強的抗衰老藥物的必要性,未來的抗衰老藥物將靶向與疾病有關而不是與再生有關的衰老細胞

題圖來源:站酷海洛

論文連結:

1. https://www.science.org/doi/10.1126/science.abf3326

2. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12344

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