限制飲食可保護視力,並延長壽命!Nature 子刊揭示:眼睛內的生物鐘,或是調節長壽的開關

眼睛是感受光的重要器官,通過眼睛,我們欣賞日升月落,感受晝夜轉變。同時,眼睛中的許多重要過程也會受到晝夜節律的調節。以前已有研究表明,眼睛的健康與全身的健康狀況存在關聯。

飲食限制是目前在多種模式動物中驗證過的最為有效的改善健康狀況和延長壽命的方法之一,並且限制飲食會影響晝夜節律。但飲食、眼睛健康、晝夜節律與壽命之間的聯繫尚未被揭示。

2022 年 6 月 7 日,來自美國巴克衰老研究所 Pankaj Kapahi 團隊,在 Nature Communications 上發表了題為 Dietary restriction and the transcription factor clock delay eye aging to extend lifespan in Drosophila Melanogaster 的研究性論文,首次證明了果蠅的飲食、晝夜節律、眼睛健康和壽命之間的聯繫,意外地發現眼睛在影響壽命方面也起著重要作用,揭示了眼睛功能如何適應飲食限制以延長壽命

改變核心生物鐘基因 CLK,會加速視覺衰老,誘導全身免疫反應,並縮短壽命,而受到飲食限制的果蠅可以免受光感受器激活的壽命縮短影響。相反,通過使視紫紅質突變或將果蠅置於持續黑暗中來實現光感受器失活,延長了以高營養飲食飼養的果蠅的壽命。

圖片來源:Nature Communications

研究內容

飲食限制會增強晝夜節律功能,並以依賴 CLK 的方式延遲視覺衰老

2016 年,Kapahi 的實驗室在 Cell Metabolism 上發表的研究表明,限制飲食的果蠅除了延長壽命外,還具有顯著的晝夜節律變化。此後,他們想更深入地研究限制飲食影響了哪些增強晝夜節律功能的過程,以及晝夜節律是否在飲食限制的延長壽命中發揮作用。

為了了解在非限制飲食的果蠅與限制飲食果蠅中,哪些基因以晝夜節律的方式振盪。研究人員對 Canton-S 野生型果蠅進行了一系列微陣列實驗,這些果蠅被安置在明暗 12:12 小時內,在任一時間飼養高酵母(5%; ad libitum, AL)飲食或低酵母(0.5%; DR)飲食,並進行轉錄本分析。

研究者 Hodge 立即注意到有許多基因既對飲食有反應,又在不同的時間點表現出有節奏的起伏。然後他發現,在飲食限制下被激活最多的節律基因似乎都來自眼睛,特別是來自光感受器,這是眼睛視網膜中將光信號轉導到化學信號的特殊神經元

圖片來源:Nature Communications

為了確定分子時鐘是否介導了限制飲食中光轉導基因的表達增強,研究人員建立了在果蠅頭部泛神經元過表達核心時鐘因子 CLK 顯性負性表達的模型(nCLK-Δ1),隨後確定了分子時鐘 CLK 介導果蠅中許多與眼睛相關的轉錄調控,並研究了飲食和 CLK 如何隨著年齡的增長影響視覺功能。他們首先通過趨光性試驗發現,果蠅的正趨光性隨著年齡的增長而下降,而限制飲食減緩了隨年齡增長的正趨光性下降,限制飲食改善趨光性反應的能力依賴於 CLK 的功能

趨光性試驗測量的是對光線的行為反應,他們隨後通過對眼睛進行細胞外電生理記錄 (視網膜電圖,ERG),以評估飲食和 CLK 是如何隨著年齡的增長直接影響光感受器功能的。研究結果同樣表明,改變生物鐘相關基因,則會加速視覺衰老,而限制飲食以依賴 CLK 的方式發揮作用,以延緩果蠅中光感受器的老化

圖片來源:Nature Communications

CLK 突變體驅動全身免疫反應並縮短壽命

研究報道與年齡相關的組織穩態下降伴隨著免疫反應和炎症的升高。有趣的是,研究者發現在 nCLK-Δ1 果蠅頭部中上調的基因顯著富集了免疫和抗菌體液反應。與非限制性飲食相比,在限制飲食的果蠅中抗菌蛋白 AMP 表達降低;然而,nCLK-Δ1 和 nCLK-Δ2 的表達提高了 DR 上的 AMP 表達。

考慮到慢性免疫激活和加速衰老之間的強烈聯繫,研究人員測量了果蠅的壽命。nCLK-Δ1 和 nCLK-Δ2 果蠅的壽命都顯著縮短

圖片來源:Nature Communications

飲食限制可防止因光感受器應激而導致的壽命縮短

由於飲食限制延遲了視覺衰老,並促進了參與光感受器穩態(即光適應、鈣處理)的基因的節律性表達,因此他們研究了光照、飲食和壽命之間的相互關係。將 w1118(白眼)果蠅安置在 12:12 光暗週期或持續黑暗中。發現在持續的黑暗中,非限制飲食果蠅的壽命延長,而限制飲食的果蠅壽命不受影響

研究者在視紫紅質突變的果蠅中進行了生存分析,以檢測不同光感受器亞型的激活如何影響不同飲食條件下的壽命。與觀察到的全身免疫反應減少一致,視紫紅質突變果蠅的壽命也更長。此外,研究人員使用光遺傳學方法來研究慢性光感受器激活是如何影響在 AL 或 DR 飼養果蠅的存活率。光受體的光遺傳激活大大降低了 AL 果蠅的壽命,而 DR 果蠅的壽命不受影響。

這些資料支持一種模型,即限時飲食保護果蠅免受光感受器應激導致的壽命縮短,因為慢性的光感受器激活會降低 AL 飼養的果蠅的存活率,而對用 DR 飼養的果蠅幾乎沒有影響

圖片來源:Nature Communications

眼睛特異的 CLK 輸出基因調節壽命

接下來,研究者試圖確定眼睛中的 CLK 輸出基因是否會影響與年齡相關的視力衰退和壽命。首先,將光感受器富集基因表達的年齡相關變化與 DR 與 AL 差異表達的基因進行了比較。在 ZT 0 和 ZT 時,一半以上隨年齡下調的富含光感受器的基因在 DR 上也上調。然後,對該基因列表進行子集化,只選擇其表達隨年齡下調和在 DR 上調的轉錄本,並檢查它們在 nCLK-Δ1 果蠅頭中的表達如何變化。從該分析中,研究者確定了 Gβ76cretinin sun 作為在 ZT 0 和/或 ZT 12 的 nCLK-Δ1 果蠅頭中顯著下調的基因。

在果蠅眼中特異性敲除這 3 個基因,發現果蠅的趨光性反應降低,壽命縮短。這些發現表明,DR 和 CLK 共同作用於眼睛特異性晝夜節律基因的調節。此外,這些觀察結果支持了之前的研究結果,即 DR 的壽命延長需要功能性生物鐘,並確定 CLK 輸出基因作為果蠅眼睛衰老和壽命的飲食依賴調節因子

圖片來源:Nature Communications

總結

本研究結果表明,禁食不僅能改善視力,而且眼睛實際上在影響壽命方面也起著重要作用。飲食限制在光感受器中的神經保護作用似乎是通過轉錄因子 CLK 介導的,它促進參與抑制光毒性細胞應激的基因的節律振盪。

圖片來源:Nature Communications

「盯著電腦和手機螢幕,暴露在光汙染下直到深夜,對生物鐘來說非常令人不安。它搞砸了對眼睛的保護,這可能會產生超出視力的後果,損害身體和大腦的其餘部分。」通訊作者 Pankaj Kapahi 說。

關於眼睛在生物體的整體健康和壽命中的作用,還有很多需要了解的地方,包括眼睛如何調節壽命,以及相同的效果是否適用於其他生物體?最大的問題就是這項工作是否適用於人類,即哺乳動物中的光感受器會影響壽命嗎?

本文第一作者 Brian A. Hodge 表示,「可能沒有果蠅那麼明顯,因為果蠅的大部分能量都集中在眼睛上。但由於光感受器只是特定的神經元,我認為更強的聯繫是晝夜節律功能在神經元中的作用,尤其是在飲食限制的情況下,以及如何利用這些來維持整個衰老過程中的神經元功能。一旦研究人員了解了這些過程是如何工作的,他們就可以開始靶向分子時鐘來減緩衰老,那時人類可以通過飲食、藥物或是生活方式的改變來激活眼睛內的生物鐘來幫助維持視力」。

題圖來源:站酷海洛

參考文獻:

Hodge, B.A., Meyerhof, G.T., Katewa, S.D. et al. Dietary restriction and the transcription factor clock delay eye aging to extend lifespan in Drosophila Melanogaster. Nat Commun 13, 3156 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30975-4

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