年紀大了,Y染色體丟了……

我們的性別和性染色體直接相關。人類和許多哺乳動物採用的是XY性別決定系統,也就是說,女性有兩條X性染色體,而男性有一條X和一條Y性染色體。

但在1963年,科學家首次注意到,隨著年齡的增長,許多男性的部分細胞會開始失去Y染色體。據估計,至少20%的60歲男性和40%的70歲男性都會出現這種Y染色體丟失的現象,它主要發生在快速週轉的細胞中,比如血細胞。對一些特定人群,比如「老煙槍」,這種丟失尤其明顯。

幾年前,研究進一步察覺到了Y染色體丟失與壽命長短之間的一些聯繫。眾所周知,女性的平均壽命略高於男性,特別是過了60歲,男性在生物學上彷彿會衰老得更快,往往也更早邁向死亡的終點。而遭受Y染色體丟失的男性似乎更有可能在年紀更輕時死亡,罹患與年齡相關的疾病,比如阿茲海默病。

但是,Y染色體丟失究竟是像白頭髮和皺紋那樣,是一種衰老的跡象,還是說,它在推動疾病進程中起到了某種直接作用?

近日,一項新研究提供了首個確鑿的證據,證明染色體丟失直接導致了對男性健康的有害影響。研究發現,男性隨著年齡的增長,Y染色體的丟失會導致心肌產生瘢痕,並可能引發致命的心力衰竭。研究已發表在《科學》上。

小鼠模型與心臟健康

從過往的研究中看,Y染色體一直都是一個難以研究的對象,因為它包含的許多遺傳物質都是重複出現的,也就是說,破譯它的序列的嘗試非常容易「迷路」。

但在新研究中,團隊恰恰利用了這些重複序列,藉助最前沿的CRISPR基因編輯技術,對它們進行定位。他們由此開發了一個特殊的小鼠模型,更深入地了解血液中Y染色體丟失的影響。

研究人員使用CRISPR在小鼠白細胞的Y染色體DNA中引入斷裂,破壞並消除Y染色體。之所以特別選擇了白細胞,是因為它們通常具有較高的Y染色體丟失率。

研究發現,雖然Y染色體丟失沒有對年輕小鼠產生直接影響,但它們最終往往衰老得很厲害,也會比仍攜帶Y染色體的小鼠更早死亡

這種丟失加速了與年齡有關的疾病的進程,使小鼠更容易出現心臟瘢痕組織堆積,也就是一種被稱為纖維化的情況,在誘發心力衰竭後心臟功能也出現了更強烈的下降。然而,如果用一種阻斷心臟瘢痕的藥物來治療小鼠,則可以恢復損失的心臟功能。

雖然研究主要集中在心臟上,但研究人員同時注意到,Y染色體丟失的小鼠在腎臟和肺部也出現了瘢痕,並且隨著年齡的增長,它們的認知能力會加速下降。

他們確定,這不僅是炎症的後果。相反,小鼠的免疫系統中產生了一系列複雜的反應,導致全身出現纖維化的過程。而免疫系統內的這種「拉鋸戰」很有可能加速了疾病的進程

人類Y染色體丟失

科學家還研究了人類男性Y染色體缺失的影響。

UK Biobank(英國生物樣本庫)是一個龐大的生物醫學資料庫,其中包含了英國50萬參與者的醫療和遺傳資料。團隊對由UK Biobank彙編的資料進行了三次分析,與沒有丟失Y染色體的男性相比,在超過40%的白細胞中丟失Y染色體的男性,死於心血管疾病的風險增加了31%,包括死於充血性心力衰竭或心臟病的風險增加2至3倍。換句話說,那些Y染色體丟失最多的人,死於心血管疾病的風險最大

在許多國家,男性的壽命普遍都比女性更短。在一些工業化國家,這種差異通常在5年左右。雖然社會、行為和其他遺傳因素可能同時在起作用,但它們並不能完全闡明這種壽命差異。

而這項研究則表明,Y染色體丟失可以通過組織瘢痕直接導致與年齡有關的疾病,比如心臟病,從而解釋了這種壽命差異的主要來源之一。

潛在的治療方法

更好地了解Y染色體如何推動與年齡有關的疾病的發展,以及潛在的衰老過程本身,可以為我們帶來預防和治療疾病的新方法。

針對Y染色體缺失的影響的治療手段,或許可以幫助男性活得更久、更健康。目前,醫生還沒有簡單的方法能確定哪些男性出現了Y染色體丟失。團隊成員開發了一種廉價的聚合酶鏈式反應(PCR)測試,可以檢測Y染色體丟失,但目前這種測試仍主要侷限於研究實驗室中。

科學家相信,這種情況會發生變化。如果人們對這個問題的興趣持續下去,而且它被證明在男性疾病的預後方面具有實用性,也許就能成為一種常規診斷測試。

#創作團隊:

撰文:Måka

排版:雯雯

#參考來源:

https://newsroom.uvahealth.com/2022/07/14/loss-of-male-sex-chromosome-with-age-leads-to-earlier-death-for-men/

https://theconversation.com/y-chromosome-loss-through-aging-can-lead-to-an-increased-risk-of-heart-failure-and-death-from-cardiovascular-disease-new-research-finds-186797

https://www.eurekalert.org/news-releases/958279

https://www.science.org/content/article/men-lose-y-chromosomes-they-age-it-may-be-harming-their-hearts

#圖片來源:

封面圖&首圖:UVAHealth

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