Mol Psychiatr:反社會行為的遺傳「密碼」

儘管反社會行為(antisocial behavior,ASB)具有很大的遺傳性,但尚未確定與該性狀密切相關的特定遺傳變異。本研究由廣泛反社會行為聯盟(BroadABC)對來自28個發現樣本(N = 85,359)和5個獨立複製樣本(N = 8058)的基因型資料和廣泛的ASB測量資料進行元分析資料。

Jorim J. Tielbeek團隊近日將其最新成果發表在Molecular Psychiatry雜誌上,名為Uncovering the genetic architecture of broad antisocial behavior through a genome-wide association study meta-analysis」。

」

反社會行為(ASB)是破壞性行為,其特徵是隱蔽和公開的敵意以及侵犯他人的權利和安全。除了對他人造成傷害外,患有ASB的人本身也面臨更高的刑事定罪風險以及心理健康和藥物濫用問題。鑑於這一切,闡明ASB的發病機制、出現和持續存在的機制是一項研究當務之急。

統計遺傳學研究一致揭示了環境和遺傳風險因素在ASB個體間差異發生中的相關性。然而,迄今為止,沒有針對廣泛ASB的GWAS薈萃分析檢測到SNP或重複出的基因。

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對泛ASB的薈萃分析確定了

與FOXP2中常見變體的關聯

在進行QC和估算後,來自 28 個隊列的 85,359 名被試和最多 7,392,849 個變體可用於分析。作者使用 METAL對廣泛的 ASB 表型進行了彙總性別GWAS薈萃分析,並在7號染色體上發現了一個全基因組顯著基因位點(chromosome band 7q31.1,圖1a)。

最顯著的SNP是rs12536335(圖1b,c),位於FOXP2基因轉錄起始位點上游的內含子區域。FOXP2 基因與言語和語言的發展有關,但也與廣泛的其他特徵和診斷有關(見圖1d)。

圖1.GWAS 薈萃分析(N = 85,359)對廣泛反社會行為的基於SNP的結果。

遺傳力和多基因評分

在定量BroadABC資料中,h2SNP估計為3.4%(s.e. = 1.2%),在iPSYCH 病例對照資料中估計為24.8%(s.e. = 3.1%)(人群中的患病率估計為2% ),在綜合薈萃分析中7.7%(se = 1.1%)。

為了評估 ASB GWAS 薈萃分析中得出的 PRS 對 ASB 其他指標的預測效果如何,作者在五個獨立資料中進行了 PRS 分析,這些隊列均未出現在 GWAS 薈萃分析中(圖2)。

發現與基於 BroadABC PRS 的顯著關聯:兒童 ASB 和少年定罪的官方記錄,與父母和教師報告的 12 歲以下的 ASB、12 歲以下的行為障礙診斷、18 歲的外化譜(externalizing spectrum)以及 22 歲以下的刑事定罪官方記錄有顯著關聯,行為障礙和反抗障礙。

圖2.柱狀圖說明了PRSs解釋的方差比例(增量R2,或ΔR2)。

作者發現 ASB 與生殖特徵(例如,較年輕的第一胎年齡)、認知特徵(例如,受教育年限較少),人體測量學特徵(例如,腰臀比增加),神經性特徵(例如,更多的抑鬱症狀)和吸菸相關特徵(例如,曾經吸菸)有關。當然,這裡強調的是相關性,即使是遺傳的,也不意味著因果關係(圖3)。

圖3.ASB與先前公佈的其他性狀和疾病結果的顯著遺傳相關性。

總 結

作者對來自人群隊列和臨床診斷與 ASB 相關的 85,359 名個體的廣泛 ASB 進行 GWAS 薈萃分析,揭示了位於FOXP2基因中的 7 號染色體上的一個新相關位點(7:114043159, rs12536335)。FOXP2 基因在大腦的感覺、邊緣和運動迴路以及肺、心臟和腸道中表達。它編碼一種轉錄因子,可作為眾多靶基因的調節因子,並涉及大腦發育的多個方面(例如神經元生長、突觸可塑性)。

FOXP2 於 20 年前首次被發現,當時該基因的罕見雜合突變與涉及言語運動缺陷的單基因疾病相關,並伴有表達和接受語言的障礙。儘管先前的行為研究報告了語言問題與 ASB 之間的聯繫,但在這裡過度解釋 FOXP2 的發現還為時過早。

通過GWAS,該位點的 SNP 與一系列外化特徵相關,包括 ADHD、大麻使用障礙和一般風險承受能力。鑑於 SNPS 在該位點參與不同的行為特徵和診斷,並考慮到較小的效應量,很明顯 FOXP2 變異與 ASB 的關聯本身具有有限的解釋價值。

本研究表明多效性和考慮更廣泛 ASB 表型的複雜病因的重要性。BroadABC 等大規模合作將促進流行病學研究的擴展,從而能夠進一步探索遺傳風險和社會環境風險之間的相互作用,以及它們如何促成 ASB 的多方面起源。

參考文獻

Tielbeek, J.J., Uffelmann, E., Williams, B.S. et al. Uncovering the genetic architecture of broad antisocial behavior through a genome-wide association study meta-analysis. Mol Psychiatry (2022). https://doi.org/10.1038/s41380-022-01793-3

編譯作者:Ayden(brainnews創作團隊)

校審:Simon(brainnews編輯部)

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