導讀
血管系統是機體所有器官共享的最大的細胞網路，體內的所有細胞都依賴於血管（Blood Vessels, BVs）提供氧氣和其他營養物質，還要藉助其清除廢物。
與其他器官一樣，隨著衰老，血管也會經歷與功能下降相關的生物學過程。因此，與年齡相關的血管功能的喪失很可能會影響其他器官的生物學功能，從而引發「血管衰老論」，即血管老化是衰老的主要驅動因素。儘管有類似的假說，但實驗證據仍然有限。
「血管衰老論」主要基於血管功能的受損可能會擾亂器官內穩態，從而導致與年齡相關的衰弱和疾病的發生，包括動脈硬化、動脈粥樣硬化等心血管疾病，並且其發病率隨年齡增長而增加。因此，對抗血管衰老也可能是一種有效的緩解機體衰老的策略。
血管內皮生長因子（VEGF）可在許多成人組織中產生，是一種具有血管相關功能和非血管功能的高度多效生長因子，除了血管生成活性，VEGF 還在控制血管通透性、維持新形成血管的存活、維持器官特異性血管特徵等方面發揮重要作用。既往研究表明，改善 VEGF 信號通路可影響肝臟再生和骨骼肌的運動能力，但 VEGF 是否參與衰老以及其與衰老相關生物學特徵之間的關係仍然是未知的。
2021 年 7 月 30 日，以色列耶路撒冷希伯來大學醫學院的研究團隊在國際頂尖期刊 Science 發表了題為 Counteracting age-related VEGF signaling insufficiency promotes healthy aging and extends life span 的研究性文章，證明了血管老化是機體老化的一個等級較高的驅動因素，其中 VEGF 信號不足是多器官衰老的關鍵，提示提升 VEGF 水平可能提供全面的對抗衰老的保護效應。
圖片來源：Science
主要研究內容
VEGF 信號通路的維持可改善組織灌注和氧合
為了確定在衰老過程中不能維持足夠的微血管密度是否由 VEGF 信號不足引起，他們採用雙轉基因「Tet-off」小鼠平臺，即將肝細胞產生的轉基因 VEGF 持續釋放到體循環中。因此，在這些小鼠中，從成年早期到成年中期以及整個生命週期中，其循環 VEGF 水平是穩態下的兩倍。
檢測結果表明，VEGF 信號在 24 月齡對照組小鼠中受到抑制，但在同窩的 VEGF 小鼠中沒有受到抑制，並且其保持了年輕狀態的 VEGF 受體 2（VEGF receptor 2, VEGFR2）磷酸化水平。
為了解析 VEGF 蛋白和 VEGF 信號水平在衰老過程中的一致性，他們藉助天然誘餌受體，可溶性 VEGF 受體 1（soluble VEGF receptor 1, sFlt1），研究其是否可以捕獲 VEGF。縱向監測顯示，sFlt1 在血漿中逐漸積聚，到 12 月齡時，sFlt1 水平已經比成年早期高出兩倍。
圖片來源：Science
進一步的檢測表明，主動脈、肝中心靜脈、肝竇內皮細胞和肌肉毛細血管中 sFlt1 的年齡相關性表達增加被認為是循環 sFlt1 的主要來源。為了證明 sFlt1 加速生成和 VEGF 信號減少之間的因果關係，他們在由內皮特異性驅動轉基因和 sFlt1 應答轉基因組成的雙轉基因 Tet-off 系統中條件誘導 sFlt1。結果發現。在成年小鼠中，sFlt1 早期積累到與自然衰老小鼠中產生的水平相當時，肝臟和後肢肌肉中 VEGF 信號進一步減少。
圖片來源：Science
VEGF 可延長小鼠的健康壽命
隨著研究的進行，他們發現，與對照組相比，VEGF 小鼠的中位生存期和最大壽命都有所延長。此外，在大多數 VEGF 老鼠還活著時，對照組小鼠已經開始出現了死亡，這提示在 VEGF 小鼠中，衰老相關的疾病明顯減少，也就是說 VEGF 小鼠的健康壽命有所增加，資料表明雄性小鼠壽命延長 48%，雌性小鼠壽命延長 39%延長
圖片來源：Science
此外，在 VEGF 小鼠中，與年齡相關的體重增加或減輕並不明顯，即使在死亡前幾周，仍然保持著穩定的體重。進一步的分析顯示，VEGF 小鼠的碳水化合物利用率和呼吸商明顯高於對照組，這反映了其抵抗了衰老引起的碳水化合物氧化能力的降低。
圖片來源：Science
VEGF 可改善脂肪組織和肝臟中與年齡相關的不良改變
衰老通常伴隨著內臟脂肪沉積的增加和皮下脂肪的減少，這兩個過程都有損健康。磁共振成像以及內臟脂肪稱重表明對照組小鼠腹腔內脂肪的顯著積累。同時，小鼠皮膚切片染色結果也顯示，VEGF 小鼠皮下脂肪細胞層數較對照組多，證明了對皮下脂肪丟失的保護作用。
圖片來源：Science
由於肝臟脂肪變性與肝臟衰老有關，他們進一步在肝臟切片中檢測了與衰老相關的 β-半乳糖苷酶 (SA-β-gal) 活性。實驗結果表明，VEGF 顯著降低了衰老內皮細胞的比例，24 月齡 VEGF 小鼠的衰老內皮細胞數量與 6 月齡對照組小鼠相當。
圖片來源：Science
VEGF 可防止與年齡相關的肌肉功能失調
衰老與骨骼肌質量的逐漸減少和肌肉力量生成能力的降低也有關。
研究人員對此也進行了檢測，結果發現，在 24 月齡對照組小鼠的後肢肌肉中經常觀察到細胞錯位以及位於中央的核，反映了老年和患病肌肉損傷後的肌肉反應，但在 VEGF 處理的同窩小鼠肌肉中則明顯較少。肌膜下定位的線粒體在老年 VEGF 小鼠的肌纖維中更豐富，其在之前的研究中被證明有助於運動誘導的肌肉功能改善。
圖片來源：Science
為了評估肌肉線粒體結構改變的功能意義，他們比較了年輕和衰老肌肉的耗氧量。結果表明，24 月齡 VEGF 小鼠骨骼肌分離的肌原纖維比年齡匹配對照組的肌原纖維具有更高的基礎呼吸速率和最大呼吸速率以及更高的 ATP 生成速率。
圖片來源：Science
VEGF 可減少炎症和自發腫瘤負擔
炎症，或與年齡相關的多器官慢性炎症，是衰老的一個基本標誌。他們發現，在大多數老齡對照組小鼠循環白細胞中的粒細胞比例升高，提示持續的炎症。同樣地，血清炎症標誌物 C 反應蛋白的檢測結果也表明，與年齡匹配的對照組相比，24 月齡 VEGF 小鼠 C 反應蛋白水平較低。
圖片來源：Science
藉助組織切片和染色，同樣可以觀察到年老組 VEGF 小鼠炎症減少的證據：血管周圍炎症浸潤的數量更少，壞死炎症灶更少，以及肝臟和內臟脂肪細胞中 CD45 陽性免疫細胞數量減少。此外，在小鼠死亡時，與年齡匹配的對照組小鼠相比，VEGF 小鼠檢測到的腫瘤病變更少，這一發現也消除了轉基因 VEGF 可能增強腫瘤發生的擔憂。
圖片來源：Science
結語
與衰老相關的過程可發生在機體的不同生物學層面，不僅在細胞層面，而且還包括器官支持系統層面，這項研究提示血管衰老在機體衰老中發揮了關鍵作用。
此外還表明，微血管穩態的破壞是多器官衰老的關鍵驅動力，而利用 VEGF 的輔助則可以恢復衰老血管的穩態，在衰老過程中確保適當的血管穩態，可通過減輕主要的年齡相關疾病（如年齡相關體重增加、肝臟脂肪變性、炎症和腫瘤負擔增加等）而為機體提供全面的保護。因此，提升 VEGF 水平可以作為保持健康長壽的一種新策略。
圖片來源：Science
參考文獻
1. Grunewald M, et.al. Counteracting age-related VEGF signaling insufficiency promotes healthy aging and extends life span. Science. 2021 Jul 30;373(6554):eabc8479. doi: 10.1126/science.abc8479.
2. S. Rafii, J. M. Butler, B. S. Ding, Angiocrine functions of organ-specific endothelial cells. Nature 529, 316–325 (2016). doi:10.1038/nature17040pmid:26791722.
3. T. Licht, et.al. VEGF preconditioning leads to stem cell remodeling and attenuates age-related decay of adult hippocampal neurogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 113, E7828–E7836 (2016). doi:10.1073/pnas.1609592113pmid:27849577
