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科學大院（ID:kexuedayuan）
編者按：
日前，阿茲海默症研究領域的一篇重磅論文（《大腦中特定的β澱粉樣蛋白會損害記憶力》）被指造假；而這篇發表於2006年、引用次數高達近2300次的論文，曾被外界長期解讀為阿茲海默症領域「奠基性」的研究。
對此，不少人評論說「β澱粉樣蛋白假說崩了」「整個AD大廈崩了」「可能誤導全球研究16年」……而一位阿茲海默症研究者這樣告訴大院er：別高興得太早，澱粉樣蛋白假說還好著呢！
阿茲海默症研究裡的風風雨雨，搬起板凳，且聽這位慢慢道來。
我路過一座大樓，樓下圍了很多人，都在抬頭瞧熱鬧。一個小男孩興奮地喊：樓要塌了！樓要塌了！！
我嚇得脖子一縮，趕緊跑到了一個安全的地方，也按捺不住好奇心的向大樓方向望去……
咳！原來就掉了塊巴掌大小的牆皮！！
而這，就是我聽到「澱粉樣蛋白假說塌房」消息時的心情……
Part.1
開宗立派的對話
121年前的1901年11月25日，德國法蘭克福的阿羅伊斯·阿茲海默（Alois Alzheimer）醫生像往常一樣去醫院上班。但是即便是全世界最睿智的人，都不會預料到，這一天，會在後世一百多年裡，被後人反覆提及，璀璨發亮！
在法蘭克福當地有一位名叫奧古斯特·登特（Auguste Deter）的女性，她無緣由地猜忌自己的丈夫，懷疑他有了外遇。慢慢地，她開始出現記憶障礙，分不清方向，記不住回家的路，並胡言亂語。於是她被送去了精神病院，並在11月25日這天遇見了她的主治醫生阿茲海默醫生。阿茲海默詳細地記錄了對她的第一次問診。由此奧古斯特成為了第一個被詳細記載的阿茲海默症病人。
點擊展開
由於本文作者來自東北
所以翻譯時自帶東北腔
大家領會精神就好
這場引起百年疑團的對話正式開始，請在此鍵入彈幕：「全體起立！」
“What is your name?” (老姐兒，叫啥呀？)
“Auguste.”（奧古斯特）
“Family name?”（那你姓啥呀？）
“Auguste.”（奧古斯特）
“What is your husband’s name?” （你老伴兒叫啥呀？）
“I believe … Auguste.”- she hesitates, finally answers.（趕腳也是奧古斯特吧）（她遲疑了一陣子）
“Your husband?”（你老伴兒也叫奧古斯特？）
“Oh, so!”（嗯吶唄）
“How old are you?”（那你多大歲數了？）
“Fifty-one.”（51了，屬狗的）
“Where do you live?”（家住哪嘠嗒啊？）
“Oh, you have been to our place”（你去串過門的呀！）（其實阿茲海默根本沒去過她們屯子）
“Are you married?”（結婚沒呢啊？）
“Oh, I am so confused.”（哎呀，我也整不明白啊）
“Where are you right now?”（你知道你現在在哪嗎？）
“Here and everywhere, here and now, you must not think badly of me.”（山無稜，天地合，乃敢與君絕）
“Where are you at the moment?”（再問一遍，你現在這是在哪呢？）
“We will live there.”（在我們家呢唄）
“Where is your bed?”（那你家的炕呢？）
“Where should it be?”（對呀，炕呢？）
Around midday, Frau Auguste D. ate pork and cauliflower.（奧古斯特午飯吃的是裡脊肉炒西藍花）
“What are you eating?”（整啥呢老姐兒？）
“Spinach.” (She was chewing meat.)（菠菜）（她此時吃的是裡脊）
“What are you eating now?”（到底整啥呢？）
“First I eat potatoes and then horseradish.”（我先整了點土豆子，然後又來了點芥末）
“Write a ‘5’.”（寫個「5」）
She writes: “A woman”（她寫了：「一個女人」）
“Write an ‘8’.”（再寫個「8」）
She writes: “Auguste” (While she is writing she repeatedly says, “I have lost myself, so to say.”)（她寫了：「奧古斯特」）（在她寫字的時候，她不停的唸叨「艾瑪，我是sei？我到底是sei呀？」）
（德）阿羅伊斯·阿茲海默醫生（左）與第一位有記錄的患者奧古斯特·登特（右）
（圖片來源：格致論道講壇）
阿茲海默為她治療了5個月後，離開了法蘭克福，來到慕尼黑大學精神病診所工作，但仍一直關注著奧古斯特的病情。不幸的是，奧古斯特在1906 年春天因為褥瘡和肺炎導致的重度感染去世。
在徵得患者家屬的同意後，阿茲海默對奧古斯特進行了屍體解剖。他驚奇地發現，奧古斯特的大腦葉明顯萎縮，好幾個大腦下部區域也存在明顯的神經元缺失，並且神經元細胞裡面出現了奇怪的纖維病變。許多類似球形斑塊的生物沉積物遍佈患者的大腦和大腦血管。
從今天的角度看，阿茲海默觀察到的「球形斑塊的生物沉積物」就是現在所說的澱粉樣斑塊沉澱，它的主要成分就是澱粉樣蛋白。這也是目前可查的記載中，澱粉樣蛋白第一次走進了人類的視線。
阿茲海默症典型腦內澱粉樣蛋白沉積病理特徵影像圖。左圖為腦部PET成像圖，紅色區域為澱粉樣蛋白沉積密集區；右圖為腦切片染色成像圖，紫色的點狀區域即為澱粉樣蛋白沉積。
（圖片來源：相關文獻截圖）
1906年11月4日，阿茲海默參加了在德國圖賓根舉辦的第37屆德國西南部精神病學家會議，並在會上提出了這個病例。在他陳述之後，會議主席特意請在座的專家提問。令人失望的是，居然沒有人對他的陳述和患者症狀提出任何疑問。
直到1910年，克瑞佩林（Emil Kraepelin）在他的著作《精神病學》第8版中首先提出阿茲海默症的命名並建立起了一套診斷標準。在這本書中，克雷佩林這麼描述到：「這種阿茲海默病的臨床解釋仍不清楚，雖然解剖學發現表明這是一種特殊的嚴重的老年性痴呆，但這種痴呆有時會發生在40多歲。」 從此「阿茲海默症」這個名詞就被一直沿用至今。
1912年，阿茲海默作為國際上著名的神經組織病理學專家，接受了普魯士國王威廉二世的邀請，來到佈雷斯勞大學精神病與神經病研究所擔任研究所所長以及心理學教授。在前往佈雷斯勞的途中，阿茲海默患了重感冒，隨後併發細菌感染又患上亞急性心內膜炎。隨後，阿茲海默的健康不斷惡化。1915年12月19日，隨著佈雷斯勞的落日，阿茲海默因尿毒症和呼吸衰竭逝世，年僅51歲（想起奧古斯特沒？）。
2006年，也就是阿茲海默發表報告的100週年之際，全球性的學術大會在德國圖賓根大學召開，以紀念這個偉大的先行者，並公開了當年他的報告原文（德文）。美國哈佛醫學院的克利福德·塞波（Clifford B. Saper）教授和德國圖賓根大學的霍斯特·赫伯特（Horst Herbert）教授共同執筆，對報告進行了重新整理和翻譯。
阿茲海默德文報告原版（左）和英文版翻譯（右）
（圖片來源於相關文獻截圖）
在接下來的110多年裡，阿茲海默症的研究起起伏伏，既有激情四射的火熱芳華，也有無助無奈的消沉年代。
Part.2
澱粉樣蛋白假說橫空出世
1910年之後的日子多少有些乏味。
隨後時光快進到了1980年，這應該是一個值得紀念的年份。在這一年美國政府第一次成立了「阿茲海默症協會」，加上在1973年成立的美國國立老年研究所，阿茲海默症正式進入了國家戰略層面。什麼叫國家戰略層面？就是有大金主給錢支持研究啦，不但給錢，而且還管夠！於是，在資本的推動下，僅僅用了短短的幾年時間，阿茲海默症的研究中心就從歐洲轉移到了美國。
點擊展開
為什麼在這個時候阿茲海默症受到了更多關注
首先是因為兩次世界大戰客觀上促進了科學技術的發展，尤其是醫學的發展；其次，通過戰爭，人們認識到了和平的可貴，因此在隨後的幾十年都是（至少面子上）和平發展的年代。因此人類壽命有了顯著的延長，老年人絕對數量的增多，也使得阿茲海默症患者的數量開始增多。這也可以解釋為什麼我們的中醫典籍裡沒有關於阿茲海默症的藥方，因為「人過七十古來稀」，祖先們基本都還沒等到發病就都去見秦始皇了。
果不其然，在1984年，美國加州大學的喬治·格倫納（George G.Glenner）和黃偉賢（Caine W.Wong）連續發表了兩篇文章，宣佈了他們的研究成果：阿茲海默症患者腦內的球形斑塊是由一種蛋白質發生錯誤摺疊併產生了聚集而導致的。隨後他們完成了對這種蛋白的分離和測序工作，發現此蛋白是由39～43個氨基酸殘基組成，因其具有一個β片層的二級結構，於是命名為β澱粉樣蛋白（β-amyloid），簡稱Aβ。這個結論也被稱為「澱粉樣蛋白假說」！這一假說時至今日仍然是絕大多數阿茲海默症研究者的出發點。
這裡有三點需要大家注意：
第一，Aβ是由人體內一種正常的蛋白質——澱粉樣前體蛋白（APP）——切割而來的，現在普遍的觀點是，在正常人體內APP是不會被切割產生Aβ的，或者即便是產生了少量的Aβ也會被人體自身的清除系統所清除；而在病人體內，APP被錯誤切割從而產生Aβ，產生的Aβ又由於種種原因無法被及時清除，從而造成了體內Aβ的積累，進而發生聚集，導致了疾病的發生與發展。
第二，球形斑塊中Aβ的主要成分有兩種，分別為Aβ42（含有42個氨基酸）和Aβ40（含有40個氨基酸）。它們的長度大概是，呃，這樣的：
（圖片來源：作者自己家的捲尺。）
其實Aβ42真的就只比Aβ40在末端多了兩個氨基酸，二者的長度也沒差太多，但是多出來這兩個氨基酸就使得Aβ42更加容易聚集成沉澱。
第三，發表這兩篇文章的雜誌叫做《Biochemical and Biophysical Research Communications》，一個非生物專業的人基本沒聽說過的雜誌，2022年的影響因子是3.322，連《Nature》《Science》《Cell》的零頭都不到。在現在大多數人的眼中，都是妥妥的「水刊」。但是，上述的發現為「澱粉樣蛋白假說」的大廈夯下了第一塊磚！所以說，經典的工作不在於是否發表在CNS上，而在於能否經得起時間的考驗！
Part.3
黃金時代到來了
既然有了研究目標，那麼接下來的事情就簡單了。憑藉著「澱粉樣蛋白假說」，之後的二十年堪稱阿茲海默症研究的黃金時代。
1987年，產生Aβ42和Aβ40的前體蛋白基因被定位於人類第21號染色體；1999年，製藥巨頭愛爾蘭Elan公司的Dale Schenk等人甚至用Aβ42來免疫轉基因小鼠。經過治療，幼年小鼠腦組織沒有產生Aβ沉積、神經細胞萎縮等典型的病變。而已經發病的老齡鼠，治療後病變明顯減輕。這讓人們更加的堅信「澱粉樣蛋白假說」的正確性。
當然，有一點還是不得不提一下，在這期間美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）連續批准了好幾款阿茲海默症的治療藥物。
例如，1993年，FDA批准了第一個阿茲海默症治療藥物——他克林（tacroline）上市！臨床研究表明，該藥確實可改善輕度阿茲海默症患者的臨床症狀，但是後來發現其對肝臟的毒副作用較大，現在已經很少應用了；1996 年FDA又批准了乙酰膽鹼酯酶抑制劑——多奈哌齊（Donepezil）上市。多奈哌齊是由日本衛材製藥株式會社研發，並與製藥巨頭輝瑞合作進行全球市場的開發，至今仍然是全球抗老年痴呆症藥物市場的常用藥物（隨著近幾年多奈哌齊的國產化，這款藥物在國內的使用也越來越廣泛）；隨後，在2000年和2001年，FDA又連續批准了兩種治療藥物「利斯的明（Rivastigmine, 別名卡巴拉汀，商品名艾斯能）」和「加蘭他敏（Galantamine）」上市。
上述的幾款藥物雖然和「澱粉樣蛋白假說」沒有什麼關係，但是這一連串業內的成功極大刺激了人們征服阿茲海默症的野心，研究者們似乎已經看到了通過「澱粉樣蛋白假說」來攻克阿茲海默症的希望！
但是，人類一思考，老天爺就發笑。他跟全世界開了一個小玩笑，讓人們的熱情坐了一次過山車。
Part.4
那些失敗的藥物
從2003年至今的20年，阿茲海默症的研究被迫再次進入了沉澱期，因為藥物研發的失敗開始變成了一件家常便飯的事情。
隨著時間的推移，之前報道一系列藥物要麼出現了不同程度的副作用，要麼就被證實只具備「暫時性緩解疾病的症狀」的能力；而直接給人類注射Aβ的主動免疫治療方法也遭遇打擊，在2001年進行的二期臨床實驗中發現，有6%的病人出現了無菌性腦炎症狀，實驗被迫中止。
一連串的打擊並沒有讓「萬惡」的資本冷靜下來，在接下來的幾年中，全球幾大製藥巨頭發了瘋似的互相攀比燒錢，紛紛研發可以特異性靶向並清除澱粉樣蛋白的抗體。
愛爾蘭的Elan公司和美國的惠氏（Wyeth）公司聯合開發了名為「Bapineuzumab」的抗體，該抗體一度進入三期臨床，最後在2012年黯然宣佈失敗；而這種大場面怎麼能少了美國製藥巨頭禮來（Eli Lilly）公司的身影呢，禮來斥巨資研製了名為「solanezumab」的抗體，經過十幾年「死鴨子嘴硬」般的死扛，終於在2016年11月23日宣佈三期臨床失敗，當天禮來公司的股票開盤即暴跌15%。在這期間，位於瑞士的兩個製藥巨頭：Roche（羅氏）公司和諾華製藥也沒閒著，當然最後也都失敗了。
只有一個阿杜那單抗（Aducanumab，商品名Aduhelm）挺到了最後。
阿杜那單抗是由美國渤健公司（Biogen）和日本衛材公司（Eisai）聯合研發，它的本質是一類可以特異性結合可溶性和非可溶性Aβ聚集體的抗體，它可以加速人體內Aβ的清除。
在2019年3月，該藥物曾被證明無效，渤健也宣佈終止對該藥的三期研究。但是在2019年年底，通過對高劑量組數據的再次研究，渤健再次向FDA提交了上市申請。2020年11月，在FDA外部諮詢委員會上，專家一邊倒地投票反對批准阿杜那單抗上市（11位專家中，10位投了反對票）。2021年 6月 7日，美國FDA頂住巨大的壓力，批准了阿杜那單抗上市，用於治療早期阿茲海默症。這是FDA自2003年以來第一次批准新藥治療阿茲海默症，也是針對阿茲海默症基礎生理病理學的同類首款新藥。
該藥物批准後不久，三位FDA周圍和中樞神經系統諮詢委員會的專家就以宣佈退出諮詢委員會的激烈方式，表示了他們對批准決定的不滿。2021年8月4日，美國衛生與公共服務部監察長辦公室表示，將對阿杜那單抗的批准程序進行審查。2021年12月17日，歐洲藥品管理局（EMA）拒絕批准該藥在歐盟上市。
Part.5
除了「澱粉樣假說」，還有誰？
臨床上的失敗催生了兩個結果：
一部分研究者開始提出了更多的假說併為此嘗試，比如tau蛋白過度磷酸化假說、氧化損傷假說、炎症假說、病毒感染假說、線粒體供能不足假說、重金屬沉積假說等等。
另一部分研究者選擇更加深入地研究β-澱粉樣蛋白，也提出了很多對於「澱粉樣蛋白假說」的補充。例如很多研究者認為，Aβ以單體形式存在的時候並不會導致疾病，而當幾個或者十幾個Aβ聚集成「寡聚體」的時候，才會真正導致疾病的發生，甚至還有人給出了具體的數字：12個！
對，就是本文開頭提到的這篇：
（圖片來源：nature網站截圖）
一篇前陣子讓無數國內媒體驚呼「16年白玩了」「澱粉樣蛋白假說破滅」、被Science打假的Nature文章。在這篇文章中，作者宣稱發現了一種新的澱粉樣蛋白寡聚體，是由12個Aβ42聚集而成，具有比其他澱粉樣蛋白寡聚體更強的致病性。由於這個聚集體的分子量約為56 kDa，因此他們把這種聚集體命名為「Aβ*56」。
當然，現在大家都知道所謂的Aβ*56不靠譜了，因為幾乎沒有明確的證據表明Aβ*56存在。（關於這件事的吃瓜部分，我們不再贅述。因為吃瓜，我們是不專業的。）
Part.6
「澱粉樣蛋白假說」真的「破滅」了嗎？
我們更感興趣的，是「澱粉樣蛋白假說」真的「破滅」了嗎？
如果從科學的角度上來回答這個問題可能會費勁一些，原因很簡單，科學中下結論講究的是證據，而不是看誰的嗓門大，誰的粉絲多。
為了能夠讓更多的讀者朋友更容易得出自己的結論，我們換個角度來問這個問題。
如果現在，「澱粉樣蛋白假說」真的破滅了，那一定會出現什麼場景？那就是，大量的實驗數據證實，「澱粉樣蛋白」與「阿茲海默症」之間毫無關聯！最起碼也得是，「澱粉樣蛋白」與「阿茲海默症」之間不存在主要關聯關係。上述任何一個結論出現，「澱粉樣蛋白假說」不攻自破！
但是，截至目前，主流的學術界確實還沒有實錘的證據能夠證明Aβ與阿茲海默症的發病無關。
恰恰相反，澱粉樣蛋白，尤其是澱粉樣蛋白的聚集體（主要集中在二聚體、四聚體等低分子量寡聚體）對於神經細胞的毒性、致炎性和破壞性是有大量實驗數據支撐的，而這些對神經細胞的破壞作用和阿茲海默症的發病之間的關聯，目前也是被廣泛承認的。
所以，從這個角度看，Aβ*56這個十二聚體真的就像一塊「巴掌大小的牆皮」。
最後我想說，外面很喧囂，內心要淡定。百年時光鑄就的大樓結實著呢，不會因為掉了那麼小的一塊牆皮就轟然倒塌的。
如果真的想扒掉一棟大樓，不能靠智叟般一驚一乍的瞎咋呼，要像愚公一樣實實在在的下鏟子！（此處省略招生信息1萬字……）
王屋山的愚公移山塑像
（圖片來源：@濟源王屋山）
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作者簡介：
高楠，男，東北師範大學化學學院教授，博士生導師。差不多的文章也發過幾篇（這個不重要），差不多的項目也申請到過幾個（這個也不重要），2018年做過一個叫「百年孤獨的阿茲海默症」的科普演講（有空可以點這裡聽聽）。歡迎所有熱愛科學和假裝不正經的青年才俊來找我聊天（由此可見我課題組的氛圍）。
我的郵箱：gaon320@nenu.edu.cn（其實說了半天就為了告訴大家我的聯繫方式，發郵件的時候請儘量複製，因為手打容易出錯……）
參考文獻:
[1] M. Jucker, K. Beyreuther, C. Haass, R.M. Nitsch, Y. Christen (Eds.). Alzheimer: 100 Years and Beyond, Springer, 2006
[2] Glenner GG, Wong CW. Alzheimer’s disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein. Biochem Biophys Res Commun. 1984 May 16;120(3):885-890. doi: 10.1016/s0006-291x(84)80190-4.
[3] Lesné, S., Koh, M., Kotilinek, L. et al. A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory. Nature 440, 352–357 (2006). https://doi.org/10.1038/nature04533
[4] Shin Jung C. Lee, Eunju Nam, Hyuck Jin Lee, Masha G. Savelieff and Mi Hee Lim. Chem. Soc. Rev., 2017, 46, 310-323.
[5] Hank F. Kung. ACS Med. Chem. Lett. 2012, 3, 4, 265-267.
來源：科學大院
