希望我們對胃腸激素的研究，能夠為糖尿病研究打開一扇門，開啟一個新的方向。
毛卓· 深圳大學肥胖及糖尿病代謝病中心特聘副研究員
美國和歐洲糖尿病協會會員
格致論道 · 灣區第10期 | 2021年1月30日 廣州
大家好，我是毛卓，來自深圳大學基礎醫學院，我的研究方向是胃腸激素和肥胖二型糖尿病。
前不久一條新聞引起了大家的注意，著名的經紀人楊天真女士，她向大家宣佈她要做切胃手術了，這立刻引起了大家的廣泛關注和爭議。雖然楊天真外表看上去稍顯豐滿，但是用切胃手術來減肥，這是不是太過激了呢？
楊天真迅速在微博上澄清，自己做手術不是為了減肥，而是為了治療困擾自己6年的糖尿病。
那麼糖尿病是什麼？切胃手術為什麼可以治療糖尿病？有什麼方法可以替代切胃手術，來治療糖尿病呢？今天我們就來聊一聊這些問題。
糖尿病與治療方法
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糖尿病大家可能都很熟悉，這是一種以血糖升高為特徵的慢性代謝性疾病。
其實葡萄糖是我們人體所必需的重要的營養物質。當我們每天吃進食物以後，食物經過胃腸道消化吸收，就會變成葡萄糖，隨著我們的血液，到身體的各個細胞所處。
我們胰腺當中的胰島會感受到升高的葡萄糖，分泌出胰島素，胰島素就會讓我們身體的各個細胞，將血糖搬運到我們的細胞內加以利用。如果胰島素分泌出現了問題，或者我們的細胞沒有辦法對胰島素產生反應，這樣我們就會產生糖尿病。
糖尿病主要有兩種類型，分為一型和二型。
一型糖尿病就是因為某些原因導致我們的胰島遭到破壞，胰島素無法正常地合成分泌。二型糖尿病是因為我們身體的細胞沒有辦法對胰島素產生反應所導致的，也就是我們經常聽到的胰島素抵抗。
我們國家在去年進行了一次大規模的人群調查，發現已經有12.8%的人群患有糖尿病，這也就意味著每八九個人，可能就有一名糖尿病患者，這其中有超過90%的人群是患有的二型糖尿病。
那麼哪些人群會容易患有二型糖尿病？或更容易得二型糖尿病呢？
首先就是有家族遺傳史，如果你的父母、你的兄弟姐妹患有二型糖尿病，那你可能就要注意了。另外如果你大腹便便，那麼你也需要注意。而如果你有高血壓、高血脂這樣的代謝紊亂性疾病，你也是高危人群。
還有一個最常見的因素，就是經常吃炸雞、薯條這些不健康食品，還有躺在沙發裡看電視，這些久坐不動的生活習慣，都是導致二型糖尿病的高危因素。
現在治療糖尿病用的最多的還是胰島素。胰島素是我們身體內降低血糖唯一的激素。
雖然胰島素治療很有效，但是它也有很嚴重的副作用。最常見的副作用就是有可能會導致低血糖，嚴重的低血糖甚至會導致病人的死亡。另外胰島素治療需要病人皮下注射，這也會給病人帶來不便和痛苦。
因此作為糖尿病的研究人員，我們希望開發出新的治療方法，能夠讓病人更加愉快的接受治療。剛才講到的楊天真女士接受的切胃手術，就是其中一項最新的外科治療糖尿病的方法，這項切胃手術也叫做減重手術。
一開始外科醫生希望通過切除病人的胃，或者腸道的一部分，來減少我們消化道對食物營養的吸收，從而達到降低體重的效果。但是很快外科醫生發現，這個手術還有另外一個非常好的效果，就是可以在減重的同時，大大緩解病人出現的高血糖、高血壓、高血脂這些代謝紊亂性症候群。
▲ 左：袖狀胃切除術
中：胃旁路手術
右：胃束帶手術
現在醫學界把我們的切胃手術更名為代謝手術。大家可以看到，代謝手術可以主要包括袖狀胃切除術、胃旁路手術和胃束帶手術。其中袖狀胃切除和胃旁路手術是改變了胃腸道結構，進而影響了我們體內的很多因素。
代謝手術改變多種胃腸激素
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那麼是什麼原因，使得代謝手術可以用來治療糖尿病？我們仔細研究了胃腸道的變化，大家知道，胃腸道是我們體內對營養物質消化吸收最重要的一個器官。
▲ 胃腸道和腸道內分泌細胞
這張圖的右側是我們的腸道黏膜上皮細胞。在這些腸道黏膜上，皮細胞之間還散在分佈著很多成三角形樣的特殊細胞，這些細胞是內分泌細胞，我們也叫它胃腸內分泌細胞。
在這張圖裡面，用棕色標記出來的，以及右側用綠色熒光標識出來的，都是散在分佈的內分泌細胞。
大家可以看到，它數量好像不是很多，但是因為我們胃腸道黏膜的面積非常大，所以在胃腸道分佈的內分泌細胞，實際上它的數量是非常巨大的，而且種類非常多。
迄今為止，我們已經鑑定出來，有超過15種以上的內分泌細胞。而這些細胞又分泌超過20種以上的內分泌激素，所以胃腸激素的數量巨大，功能也非常複雜，但是研究還相對的不足。
我們發現做了代謝手術以後，這些病人的胃腸道內分泌細胞都發生了明顯的改變。有些細胞的數量增多，胃腸激素的含量也明顯增多，而有一些激素的含量是明顯減少的。這也就說明，胃腸激素髮生了一個巨大的改變。
那麼代謝手術可以治療糖尿病，是不是因為這些胃腸激素所引起的效果呢？
剛才我們講到，胃腸激素的數量非常多，它的功能也非常複雜，但是因為它分佈非常稀疏，所以給我們科研人員帶來了研究的難處，以至於對於胃腸激素的研究，我們還相對的匱乏。
但是我們知道，胃腸激素可以影響我們的攝食，影響我們的血糖調節，還可以影響我們身體很多其他的功能。
我們課題組主要聚焦在胃腸激素對血糖調節，然後看能否以胃腸激素為靶點，開發出新型治療糖尿病的藥物。
▲ GLP-1:胰高血糖素樣肽-1
剛才我們看到，代謝手術可以改變很多胃腸激素的含量，其中有一個最重要的激素叫做GLP—1，中文名稱是胰高血糖素樣肽—1。
GLP—1是胃腸激素裡目前了解最多，進展也最快的一大類激素。它是由我們腸道的L細胞分泌出來的一種激素。
當我們吃進食物以後，血糖增高的時候，GLP—1就會分泌出在我們的血液裡，很快作用在我們的胰腺，促進胰島素分泌，胰島素就會降低血糖。另外，GLP—1也可以作用在肝臟，可以減少肝糖的生成，還可以作用在我們的大腦，讓我們食慾降低。所以GLP—1的降糖效果以及抑制進食的效果非常好。
我們現在已經以GLP—1為靶點，開發出一系列的藥物。相對於胰島素治療來說，GLP—1類的藥物有幾大優點。
第一就是它給病人帶來的副作用，尤其是低血糖的負作用要明顯小於胰島素。因為GLP—1分泌有一個重要的特點，只有在血糖升高的時候，GLP—1才會分泌出來，並且促進胰島素的分泌。
這就意味著，當我們進食以後，血糖升高，GLP—1才會分泌。而當我們血糖正常的時候，GLP—1不會分泌出來，就不會促進胰島素的分泌，導致病人出現低血糖反應。
第二個優點是，GLP—1除了促進胰島素分泌以外，它還可以作用在大腦，可以減少我們的食慾，起到一個降低體重的目的。所以GLP—1類的藥物現在也開始應用於減肥領域。
GLP—1目前已經開發出了一系列的藥物，它的安全性和療效已經得到了廣大患者的證實，GLP—1類的藥物已經成為治療二型糖尿病的重要研究方向。
再給大家舉一個例子，剛才我們看到，代謝手術可以改變很多的激素，其中有一個激素它的含量是下降的，叫做胃飢餓素，英文名叫Ghrelin。
大家回憶一下，你們有沒有過這種情形？當你面對一桌子美食的時候，雖然你已經吃飽了，但是你還是忍不住想再多吃一口，這可能就是胃裡面的胃飢餓素在起作用。
胃飢餓素是1999年才由日本科學家發現的一種新型的激素，它是由胃底一種內分泌細胞分泌出來的。在我們進食之前，胃飢餓素的水平通常是升高的，它會告訴大腦，「我餓了，我想吃東西」，這樣大腦就會指使我們的身體，去尋找食物，開始進食。當我們進食以後，胃飢餓素的水平就會下降，我們大腦就會停止進食。
類似這樣的器官之間對話，還有很多的例子，比如我們的脂肪也會分泌一種激素，叫做瘦素。當你過胖的時候，我們的脂肪會分泌瘦素，瘦素會到達我們大腦，告訴大腦，「我吃飽了，我的營養已經夠了，我不想再吃了」，那麼大腦就會停止進食的念頭。
所以我們身體器官之間的對話，通常就是用激素或者神經這樣的方式在進行著。
除了促進我們的食慾之外，胃飢餓素也可以調節我們的血糖。胃飢餓素分泌到血液之後，它可以到達我們的胰腺，抑制胰島素分泌，會增加肝糖的產生。總而言之，胃飢餓素升高，我們的血糖也升高。
當我們做代謝手術切除一部分胃的時候，我們的胃飢餓素水平就會下降，胃飢餓素分泌減少。胰島素分泌相應增多，肝糖產生減少，葡萄糖攝取也會增加，這樣病人的血糖代謝就會得到改善。
所以胃飢餓素既可以促進我們的食慾，也可以調節我們的血糖。
目前我們實驗室正在關注胃飢餓素，研究胃飢餓素產生和分泌的機制。而且我們在研究胃飢餓素的活性抑制劑，希望能夠直接靶向胃飢餓素抑制它的生成，這樣病人就可以不用再做代謝手術，達到減肥降糖的效果了。
接下來再和大家聊聊另外一種激素。相比於前兩種激素，我接下來要聊的激素，叫做5-羥色胺，它是一種比較古老的激素。
大家認識它，已經很長時間了。但是對於5-羥色胺的了解，之前的研究主要集中在我們的大腦。它是一種神經遞質，在我們的神經元裡可以合成分泌，它可以調節我們的情緒，可以調節我們的睡眠。
有一些抑鬱症患者可能就是由於腦中的5-羥色胺紊亂引起這樣的異常，但是大家可能不知道，我們人體內超過90%的5-羥色胺是來源於我們腸道的。
我們把腸道分泌出來的5-羥色胺，叫做外周型的5-羥色胺。對外周型5-羥色胺的功能研究，還是比較少的。只知道它主要影響了我們血管的張力，影響了我們的心臟功能，還影響了我們的胃腸道運動。但是它是否對血糖和全身的代謝有所調節，我們的研究還很少。
那我們是怎麼關注到5-羥色胺的呢？這是一個巧合，我們實驗室是一直關注於糖尿病的易感基因的研究。因為大家知道，糖尿病是一個多基因導致的複雜性的代謝性疾病。在2007年，全球對二型糖尿病患者進行了大型的基因組篩查。
他們發現，其中有一個基因叫做ZnT8，也就是鋅轉運體8。它在二型糖尿病患者裡出現了異常，也就是意味著，ZnT8是一個糖尿病的易感基因，但是ZnT8是怎麼引起糖尿病的呢？當時大家還不清楚。
很有意思的是，ZnT8最主要表達是在胰島細胞裡面，主要負責把鋅離子從包漿裡面轉運到胰島素囊泡，那麼鋅離子就會和胰島素分子結晶形成一個結晶體。
大家可以看到的這種黑色的緻密斑，就是胰島素晶體。我們的胰島素就是以這樣晶體的形式，儲存在胰島素囊泡裡面，當血糖升高的時候，胰島素就會釋放到血液裡發揮作用。
ZnT8存在於胰島素囊泡裡面，那麼是否會調節胰島素的生成，從而引起糖尿病易感性的改變呢？
我們實驗室也做了一個實驗。其實科學家研究疾病和基因的關係很簡單，我們通常會借用小鼠作為模型。
比如我要研究，ZnT8是否在二型糖尿病裡起作用？
我就會在小鼠的基因組裡，把ZnT8這個基因敲除，觀察ZnT8基因敲除小鼠是否出現糖尿病的症狀。然後給ZnT8基因敲除小鼠喂高脂食物，這種食物就是模擬我們平時吃的炸雞、薯條這些高脂、高熱量的食物。
很有意思的是，這些ZnT8敲除小鼠確實表現出了血糖增高、體重增加、胰島素抵抗這樣的二型糖尿病的表現。
但是令人意外的是，當我們只把胰島細胞裡的ZnT8敲除以後，這些小鼠並沒有出現以上異常，它跟正常的小鼠沒有什麼差別。這就說明在胰島細胞裡面，ZnT8的變化並不足以引起二型糖尿病的發生。
那麼ZnT8是如何導致二型糖尿病的呢？當時也困擾了我們很久，我們仔細研究了ZnT8全身敲除的小鼠，意外發現，這些小鼠的腸道發生了一些變化。
▲ ZnT8敲除小鼠腸道變化
大家可以看到，這些小鼠的腸道、小腸和結腸，在外形上是增粗的。
▲ ZnT8敲除小鼠腸道環境，生理運動及腸道菌群變化
另外我們仔細研究了小鼠腸道的內環境，它的生理運動以及腸道菌群，這些敲除小鼠確實都發生了明顯的變化。
這就提示我們，ZnT8是不是在腸道里面發揮了一些作用？ZnT8到底是否表達在腸道里面呢？
▲ ZnT8與5-HT關係密切
我們做了一個簡單的實驗，把小鼠的腸道取出來，做了一個組織切片，進行了一個組織化學的染色。我們發現，ZnT8確實表達在腸道細胞裡面，而且它是散在分佈的，跟腸道內分泌細胞的表型非常吻合。
所以我們做了進一步研究，發現ZnT8陽性的這些細胞，它同時表達分泌了5-羥色胺這種激素。
5-羥色胺很快就引起了我們的關注，但是5-羥色胺和我們全身糖脂代謝的關係，相關的研究還很少，才剛剛開始。
▲ 5-HT與代謝：剛剛開始揭示
現在我們知道，5-羥色胺可能在脂肪裡面促進我們的脂質代謝，在肝臟裡面調節我們的糖代謝，還可以影響我們的腸道菌群。
但是5-羥色胺到底是如何影響我們全身，或者它在糖尿病裡面是否發揮作用？還遠遠不清楚。
我們實驗室還在研究，ZnT8是如何調節5-羥色胺，以及5-羥色胺在糖尿病進程當中的具體作用。我們希望能夠以ZnT8和5羥色氨為靶點，開發出新型的治療糖尿病的藥物，最終替代代謝手術。
糖尿病和肥胖症是一個非常古老的疾病，但是我們人類對他們的了解還遠遠不夠。我們的科學研究可能僅僅是糖尿病研究的一小部分。
但是我希望我們對胃腸激素的研究，能夠為糖尿病研究打開一扇門，開啟一個新的方向。我們也希望能夠吸引更多有志青年，加入到糖尿病研究的隊伍當中，為人類最終戰勝二型糖尿病做出一份貢獻。
謝謝大家。
