把細菌改造為微型機器人,在磁場導航下精準遞送藥物,用於癌症治療

撰文 | 王聰

來源 | 生物世界

細菌會被化學梯度所吸引,例如低氧水平或高酸度環境,而這兩種情況普遍存在於腫瘤組織附近。在腫瘤組織附近注射細菌來治療癌症被稱為細菌介導的腫瘤治療。細菌會向腫瘤組織中富集,並在腫瘤組織中生長,從而激活患者的免疫系統來對抗腫瘤。

早在 100 多年前的 20 世紀末,美國外科醫生威廉·科利(William Coley)就發現了細菌感染能夠導致腫瘤消退,並利用滅活細菌來對抗惡性腫瘤,這也是人類最初的癌症免疫治療。

大腸桿菌是一類能夠快速遊動的多功能細菌,可以在從液體到高粘性組織的各種材料中導航,而且它們還具有高度靈敏的傳感能力。在過去的幾十年裡,科學家們一直在尋找進一步提高大腸桿菌能力的方法,希望通過為它們配備額外的成分來幫助它們與癌細胞戰鬥。

近日,德國馬克斯·普朗克智慧系統研究所(MPI-IS)的研究人員在Science子刊Science Advances發表了題為:Magnetically steerable bacterial microrobots moving in 3D biological matrices for stimuli-responsive cargo delivery的研究論文。

該研究將機器人技術與生物學相結合,為大腸桿菌裝配人工元件,構建出能夠構建攜帶藥物分子的可運動的生物融合微型機器人,可在磁場引導下在 3D 生物材料中導航並將抗癌藥物靶向遞送到腫瘤中

該研究的通訊作者

該研究的通訊作者Metin Sitti博士表示,具有醫療功能的基於細菌的生物融合微型機器人,有朝一日可以更有效地對抗癌症,這代表了與我們現在癌症治療方式不遠的新方法,醫用微型機器人在尋找和破壞腫瘤細胞方面的效果可能是巨大的。這項研究也是基礎科研造福社會的一個好例子。

生物融合微型機器人,是將活體微生物(例如細菌或藻類)與人工元件(例如奈米載體)結合在一起,構成一種具有內在推進、傳感和靶向機制的自功能微型機器。在不同類型的微型機器人中,細菌驅動的生物融合微型機器人脫穎而出,成為醫療微型機器人應用的理想候選者。

然而,在實際操作中,向細菌中添加人工成分並非易事,這涉及了複雜的化學反應,用於設計生物融合微型機器人的大多數技術也可能對細菌本身產生不良影響,還可能會干擾細菌移動或改變其蛋白表達。目前的細菌生物融合設計缺乏高通量和易於構建的人工組分,因此構建的細菌融合微型機器人在推進、有效載荷、組織穿透和時空操作方面往往表現不佳。

在這項最新研究中,研究團隊首先將奈米脂質體(Nanoliposome)連接到大腸桿菌上,奈米脂質體中已經封裝了水溶性化療藥物阿黴素(DOX)。這些奈米脂質體的磷脂雙分子層中還嵌入了吲哚菁綠(ICG),ICG 是一種醫用熒光燃料,會在近紅外光照射下熔化。因此,這是一種具有光熱活性的脂質體質粒,在吸收近紅外光(NIR)後,嵌入在奈米脂質體的磷脂雙分子層中的 ICG 會熔化並導致脂質體結構變化和脂質體內裝載的治療藥物的釋放。

研究團隊還將磁性奈米顆粒(氧化鐵奈米顆粒)附著在細菌上,在磁場作用下,這些氧化鐵奈米顆粒能夠控制並助推大腸桿菌的運動。這些奈米脂質體和磁性奈米顆粒均使用難以被破壞的鏈黴親和素(Streptavidin)和生物素(Biotin)複合物與細菌連結。

接下來,研究團隊在體外實驗中證實了這種細菌生物融合微型機器人能夠被磁場精確導航並向腫瘤體釋放化療藥物。

接下來,研究團隊進一步在粘性膠原凝膠(類似於腫瘤組織)中進行測試,實驗結果顯示,在磁場作用下,這些細菌生物融合微型機器人能夠穿越不同硬度和孔隙度的膠原凝膠。這表明這些細菌生物融合微型機器人可以在磁場引導下在受限和多孔的生物微環境中穿透和移動。

一旦這些微型機器人在腫瘤體上聚集,就使用近紅外光(NIR)照射,從而觸發奈米脂質體的熔化過程並釋放其攜帶的化療藥物。腫瘤附近低 pH 值的酸性環境本身也會導致奈米脂質體破裂,因此藥物會自動在腫瘤附近釋放。

試想一下,講這種基於細菌的微型機器人注射到癌症患者體內,在磁場引導下,可以講這些微型機器人導航到腫瘤,一旦有了足夠多的微型機器人環繞著腫瘤,就可以啟動近紅外光照射,觸發化療藥物的釋放。這不僅可以喚醒免疫系統,還通過釋放化療藥物幫助摧毀腫瘤。這種遞送方式對患者來說是微創、無痛、毒性最小的,而且藥物將在腫瘤中發揮作用,避免了對身體其他部位的傷害。

總的來說,這項最新研究開發的細菌生物融合微型機器人,其性能優於之前報道的基於大腸桿菌的微型機器人,保留了大腸桿菌本身的運動能力,還表現出在磁場引導下通生物材料中導航和定植到腫瘤的能力,然後能夠根據需要釋放所負載的抗癌藥物。

總體而言,這裡介紹的細菌生物雜交設計為多功能醫療微型機器人提供了一個系統的、高通量的平臺,可以克服生物障礙並進行刺激響應的主動釋放治療藥物。

論文連結:

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo6163

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