Nature | 衰老促癌的分子機理!血液中甲基丙二酸的積累促進腫瘤代謝重程式設計

撰文 | 阿童木

責編 | 兮

伴隨著衰老過程,人類患癌症的風險顯著上升,據統計約有2/3的新發腫瘤患者的年齡大於65歲,雖然近年來有關衰老與腫瘤關係的研究不斷湧現,但目前我們對其複雜關係的理解仍處於起步階段【1, 2】。目前普遍接受的觀點是長期暴露於誘變劑環境下會導致DNA損傷和原癌基因的激活,進而會誘導細胞發生癌前病變,促進細胞衰老。然而,這一觀點並未將影響代謝衰老速度的飲食、運動和小分子代謝物的作用考慮在內【3】。

2020年8月19日,威爾康奈爾醫學院John Blenis教授實驗室在Nature雜誌發表了題為「Age-induced accumulation of methylmalonic acid promotes tumour progression」的研究文章,發現丙酸代謝的副產物甲基丙二酸(methylmalonic acid, MMA)在衰老供體的血清中含量上升,並能誘導轉錄因子SOX4的表達,從而引發轉錄重程式設計,促進了癌細胞的侵襲和轉移。本研究揭示了MMA是衰老和腫瘤發展之間的代謝聯繫紐帶,也是晚期癌症治療中的潛在作用靶點。

鑑於越來越多的證據表明癌細胞以外的環境因素是調節癌症發展的關鍵,因此作者推測衰老狀態可能代表了一種促進癌症惡化和侵襲的系統性環境。為驗證該假說,作者利用採集自年輕供體(30歲以下)或衰老供體(60歲以上)的血清(10%)對癌細胞(A549和HCC1806)進行了培養(圖1a),發現衰老供體血清培養的癌細胞形態異常,間充質標誌物以及與侵襲性標記物表達上調,上皮標誌物表達下調(圖1b)。此外,衰老血清會提高癌細胞對化療藥物的耐藥性(圖1c),並促進癌細胞轉移(圖1d,e)。因此,系統性衰老及衰老誘導的循環因子能夠提高癌細胞的侵襲能力。

圖1衰老誘導的循環因子能夠誘導腫瘤侵襲

圖1衰老誘導的循環因子能夠誘導腫瘤侵襲

那麼,衰老血清促進腫瘤進展與侵襲是否是由於其中的代謝物組分變化所導致的呢?由於促炎因子既能促進腫瘤發生又能導致衰老相關疾病的發病【4, 5】,因此作者首先利用蛋白質組學方法檢測了衰老和年輕血清中促炎因子水平是否存在差異,結果表明衰老血清並未表現出明顯的促炎能力。隨後作者對兩種血清中的179種代謝物進行了靶向代謝組分析,發現衰老血清中谷胱甘肽、亞精胺、谷氨醯胺和α-酮戊二酸含量下降,而磷酸烯醇式丙酮酸、喹啉酸和MMA的分泌量顯著上升,3種上調代謝物中只有MMA具有促進癌細胞侵襲的能力。

MMA是丙酸代謝的副產物,能夠在甲基丙二醯輔酶A變位酶及維生素B12的作用下轉化生成琥珀酸,參與三羧酸循環。甲基丙二醯輔酶A變位酶缺陷或維生素B12代謝障礙會導致MMA、丙酸和甲基枸櫞酸等代謝物異常蓄積,琥珀酸脫氫酶活性下降,線粒體能量合成障礙,引起先天性代謝疾病甲基丙二酸血癥,表現為嚴重的間歇性酮酸中毒,甚至神經系統和多臟器損傷【6】。透過對60例供體血清中MMA含量的絕對定量分析,作者發現衰老血清中的MMA含量明顯高於年輕血清,且MMA含量與癌細胞轉移間存在顯著的相關性,因此MMA蓄積是癌細胞轉移和惡化的潛在誘因。MMA處理實驗表明,癌細胞培養基中加入MMA會誘導癌細胞侵襲和轉移(圖2),並促進癌細胞的類幹細胞活性,且提高癌細胞對化療的耐受性。因此,MMA能誘導癌細胞的侵襲能力,並能提高癌症進展所需的癌細胞可塑性。進一步研究發現,血清中大於3kDa的脂類分子能夠促進MMA進入癌細胞並有助於MMA介導的促侵襲活性。

圖2 MMA誘導了癌細胞的侵襲和轉移特性

圖2 MMA誘導了癌細胞的侵襲和轉移特性

接下來作者透過轉錄組分析探究了MMA是如何提高癌細胞可塑性的,結果表明MMA處理會改變癌細胞的轉錄調控網路,透過調節細胞命運決定相關通路並改變腫瘤微環境誘導了轉錄重程式設計。透過篩選MMA處理後表達上調的轉錄因子,作者發現MMA能顯著誘導在腫瘤轉移等過程中作用關鍵的轉錄因子SOX4的表達(圖3 a, b)。比較SOX4和MMA所誘導的基因發現二者誘導的靶基因中存在大量的重疊基因,例如SOX4和MMA均能誘導CDH2、MMP2、IL32 和TGFB1I1等促侵襲基因的表達。抑制SOX4表達後,MMA處理或衰老血清培養均無法誘導癌細胞侵襲標記物的表達,且MMA誘導癌細胞轉移和侵襲的活性以及抗化療能力被完全抑制(圖3 c, d)。因此,MMA透過誘導轉錄因子SOX4的表達促進了癌細胞的侵襲並重塑了癌細胞的轉錄調控網路。MMA是如何誘導SOX4表達的呢?之前研究證明TGFβ信號能夠調節SOX4的表達【7】,而轉錄組分析發現MMA處理會誘導一系列TGFβ通路組分的表達。為驗證TGFβ信號在MMA誘導SOX4表達中的作用,作者抑制了TGFβ通路的活性,此時MMA無法誘導SOX4的表達,且MMA也喪失了促侵襲活性。因此,MMA透過自分泌方式激活了TGFβ信號通路,進而誘導了SOX4的表達,從而重塑了癌細胞的轉錄調控網路,誘導了癌細胞的侵襲能力及癌症的進展。

圖3 轉錄因子SOX4介導了MMA的促侵襲活性

綜上所述,本研究發現機體的衰老會促進循環系統中MMA的積蓄,而MMA透過激活TGFβ通路誘導轉錄因子SOX4的表達,重塑了癌細胞的轉錄調控網路,促進了癌細胞的遷移和侵襲,最終導致癌症的惡化及患者生存率的下降。本研究證明了衰老導致的代謝失調在腫瘤轉移、侵襲及惡化中發揮了關鍵作用,並證明了代謝重程式設計是衰老與腫瘤發生間的重要「橋樑」。

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https://doi.org/10.1038/s41586-020-2630-0

製版人:琪醬

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【1】 White, M. C. et al. Age and cancer risk: a potentially modifiable relationship. Am. J. Prev. Med. 46 (Suppl 1), S7–S15 (2014).

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【6】Chandler, R. J. & Venditti, C. P. Genetic and genomic systems to study methylmalonic acidemia. Mol. Genet. Metab 86, 34–43 (2005).

【7】Vervoort, S. J., van Boxtel, R. & Coffer, P. J. The role of SRY-related HMG box transcription factor 4 (SOX4) in tumorigenesis and metastasis: friend or foe? Oncogene 32, 3397–3409 (2013)

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