Science | 「生物鐘-進食-肥胖」之間演繹「和」的關係

撰文 | 李淡寧

「和」是中華民族眾多智慧中極為重要一環。從宏觀角度講,「和」即萬事萬物之間遵循相生相剋、和諧共處的基本規律。從生物個體角度出發,「和」即生物個體所從事的生命活動之間達到動態平衡並保持健康的一種狀態。人類近代史的發展表明,伴隨著科技革命的進程,人類的生產力日益提高,我們的物質生活水平無論從產量上還是從種類上都得到了極大豐富,最終導致部分國家出現營養過度的情況;食品加工及保存技術的發展,使得獲取物質更為便捷,並導致人們的進食時間窗口肆意加大;加上大量科技產品代替手工勞動。上述生命活動失衡,最終使人類的能量代謝失「和」。

從本質上講,肥胖是由過量的能量攝入與少量的能力消耗之間失衡所導致的。食物的過度消耗也與自身生物鐘的用餐時間和代謝循環紊亂有關【1】,即在不適合的時間進食更容易導致脂肪累積。遺傳上引起的生物鐘紊亂可使夜間活動動物在日照狀態下(休眠期)消耗更多食物,併產生更為嚴重的肥胖問題【2】。在錯誤的時間進食導致食物誘導型肥胖惡化【3】;然而,將進食高熱量食物的時間限制在活動期間時,則能改善代謝,並有助於健康【4-5】。上述現象暗示,進食節律與自發性能量循環紊亂促進食物誘導型肥胖與代謝綜合徵,但是背後的機制並不明瞭。

2022年10月21日,芝加哥西北大學,費恩伯格醫學學院醫學系,內分泌、代謝、分子醫學科,Joseph Bass團隊,以article形式在Science雜誌上,線上發表了題為Time-restricted feeding mitigates obesity through adipocyte thermogenesis的文章,報道了晝夜節律通過產熱負調控轉錄因子, ZFP423,調控脂肪組織內肌酸含量,肌酸含量促進無效肌酸循環進一步調節產熱;最終調節高脂飲食狀態下的能量代謝。

為了探索「生物鐘-進食-能量代謝」之間的關係,本文研究人員採用夜間活動動物小鼠為研究模型,他們首先探索生物鐘紊亂與高脂進食的關係。科研人員將小鼠分為3組,隨意進食為對照組(Ad libitum),光照12小時期間進食 (Light-fed) 與黑暗12小時期間進食 (Dark-fed) 為試驗組,按照嚴格時間限制對3組小鼠投放高脂食物,並在30度(產熱最低狀態)條件下進行試驗。1周後,研究人員觀察到,僅在黑暗12小時期間進食的小鼠的不僅體重極大降低而且總能消耗最多;如下圖所示。

;如下圖所示

圖1:A, 試驗條件及進食時間;B, 高脂飲食一週後的體重(Body weight)差異;G, 總能量消耗(EE)與體重的關係。

基於上述結果,研究人員想知道增加產熱是否能夠抑制因生物鐘紊亂進食導致的體重增加,他們決定採用遺傳學上增強產熱小鼠進行分析。因誘導型敲除產熱負調轉錄因子zfp423小鼠(zfp-423 KO)較過表達其餘轉錄因子,如EBF2、PRDM16及ZFP516更勝一籌;zfp-423 KO小鼠便成功入選,並在室溫飼養條件下進行為期12周的高脂飲食試驗。結果證明,與對照組相比,ZFP-423 KO小鼠無論在光照還是在黑暗期間進食高脂其體重極大降低,血糖降低,胰島素降低及TCA循環中間產物升高。而且他們觀察到ZFP-423 KO小鼠腹股溝脂肪組織中的肌酸含量積累升高。這些資料表明,增加產熱可抵消錯誤時間進食引起的肥胖;同時暗示肌酸可能對上述生物學過程進行了調節。

緊接著研究人員決定探索肌酸水平對生物鐘-進食-肥胖之間的影響。研究人員採用了肌酸合成途徑的限速酶甘氨酸甲脒基轉移酶(glycine amidino transferase,GATM),脂肪組織特異敲除小鼠, Gatm-KO, 為模型。與他們期待一致的是,Gatm-KO小鼠無論在光照還是黑暗期間進食,其期體重極大增加,而且代謝狀況惡化。

圖2:左-表觀基因組測序結果(ATAC-Seq);右-核糖體結合mRNA測序結果(RNA-Seq)

接下來研究人員利用大資料進行了分析。他們通過核標記翻譯核糖體親和純化(nuclear tagging and translating ribosome affinity purification,NuTRAP) 技術,對熱中和條件下小鼠各個時間點所採集的腹股溝白色脂肪組織及肩胛骨棕色脂肪組織中的脂肪細胞用流式細胞對熒光標記的細胞進行分離,並對此類細胞採用轉座酶可及性染色質測序 (assay for transposase-accessible chromatin sequencing, ATAC-seq) 進行了表觀基因組測序。他們分別在白色脂肪及棕色脂肪細胞中初步鑑定到83322及112985個無核小體區域。為更近一步檢測全天中的基因表達水平是否具有節律性,研究人員對上述資料採用JTK (Jonckheere-Terpstra-Kendall, JTK) 循環進行了深入分析。最終在白色脂肪與棕色脂肪細胞分別鑑定到6829及3172個有節律性的基因;其中包括PPARg、EBF、CEBP及糖皮質素受體(GR)等。與此同時,他們對NuTRAP技術分離得到的細胞進行了測序(RNA-seq),與ATAC-seq 結果相符的是,RNA-seq資料更近一步驗證了脂肪細胞中大量的基因表達具有節律性。同時研究人員觀測到,脂肪細胞中肌酸的含量及肌酸激酶B (Creatine Kinase B, CKB) 具有節律性。隨後來自節律調節基因,核心時鐘激活子BMAL1基因敲除與過表達小鼠的資料強有力地證明了「生物鐘-進食-產熱」之間的協作關係。

綜上所述,

綜上所述,本文利用5種不同小鼠模型,並採用了多種試驗技術及3種大資料模式;探索了生物鐘-進食-肥胖之間的關係。尤其是有關生物鐘與產熱轉錄調節元件表達關係的工作非常出色,包括ATAC-seq, RNA-seq, ChiP-seq三種模式的大資料分析;充分地證明對生熱過程中進行轉錄調節的多種轉錄複合體亞單位受到節律的調控。也很好的驗證了生物鐘與無效肌酸循環促進產熱過程之間的協調作用,能有效地抵抗肥胖。唯一美中不足的,大資料分析中缺失zfp423的表達資料;使得文章的完整性略有一點點不足。

原文連結:

http://doi.org/10.1126/science.abl8007

製版人:十一

參考文獻

1. A. Kohsaka et al.,Cell Metab. 6, 414–421 (2007).

2. F. W. Turek et al.,Science308, 1043–1045 (2005).

3. D. M. Arble, J. Bass, A. D. Laposky, M. H. Vitaterna, F. W. Turek,Obesity17, 2100–2102 (2009).

4. M. Hatori et al.,Cell Metab.15, 848–860 (2012).

5. S. Cienfuegos et al.,Cell Metab.32, 366–378.e3 (2020).

6. Synchronizing Comments by Damien Lagarde1 and Lawrence Kazak.,Science(2022).

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