Science |腸道微生物調節神經退行性疾病

撰文丨十一月

阿茲海默症的特徵是澱粉樣蛋白早期沉積,隨後是病理性tau蛋白的累積。越來越多的研究表明,腸道微生物的擾動可能與澱粉樣蛋白的沉積之間存在聯繫,這一過程可能通過影響神經炎症和代謝穩態而導致【1-3】。但是腸道菌群對於tau介導神經退行性病變的貢獻還尚未可知。另外,最近的研究發現腸道微生物菌群的結構受到載脂蛋白APOE的不同影響,APOE是阿茲海默症的重要遺傳風險因素,也是tau蛋白介導的神經退行性病變的已知調節因子【4-5】。為了揭開腸道微生物菌群調節神經退行性疾病的機制,美國華盛頓大學醫學院David M. Holtzman研究組在Science發文題為ApoE isoform- and microbiota-dependent progression of neurodegeneration in a mouse model of tauopathy揭示了腸道微生物菌群、神經炎症以及tau蛋白介導的神經退行性病變之間的相互關係。

作者們希望檢測腸道微生物菌群以ApoE依賴的方式調節tau病理和tau介導的神經退行性病變的可能性。為此,作者們所依託的實驗模型是表達人類不同ApoE亞型ApoE3和ApoE4的tau蛋白病理性小鼠模型,分別被稱為TE3和TE4。為了對小鼠中微生物腸道菌群進行操縱,作者們分別在無菌條件以及生命早期的進行早期抗生素治療。小鼠的飼養是標準的小鼠飼料,到40周齡的時候進行安樂死,此時小鼠通常會有嚴重的腦萎縮。

作者們對第一組TE4小鼠進行無菌培養;第二組的TE4小鼠在出生時就暴露在微生物中,常規飼養的小鼠隨後在指定的無病原體條件下飼養;第三組小鼠在無菌條件下飼養至12周齡,此時給它們進行40周齡常規死亡的小鼠糞便微生物群的口服灌胃。所有的小鼠都給予富含植物多糖的標準動物飼料。作者們發現常規培養的雄性TE4小鼠表現出更嚴重的神經退行性特徵,嚴重的局部腦萎縮、海馬體積減少和側腦室增加(圖1)。因此,腸道微生物菌群在很大程度上影響了tau介導的神經退行性病變的後期出現。

圖1 無菌條件下培養的TE4小鼠具有抵抗tau蛋白介導的神經退行性病變的能力

最近有研究表明,小膠質細胞和星形膠質細胞是tau介導的神經退行性病變所必須的【6】。因此,作者們假設腸道微生物菌群可能是通過改變神經膠質細胞的反應來調節tau蛋白介導的神經變性的。為此,作者們對小膠質細胞和星形膠質細胞中膠質纖維酸性蛋白GFAP等進行標記,發現與常規培養的雄性小鼠相比,無菌培養的小鼠海馬區中所有的這些膠質標記物的表達會出現顯著的降低。另外,無菌培養的小鼠星形膠質細胞尺寸更大,分支突起也更多,說明功能的完整性。因此,無菌培養條件影響與tau介導的神經退行性病變相關的小膠質細胞和星形膠質細胞的反應性或激活。

為了測試腸道菌群是否以ApoE亞型依賴的方式調節tau介導的神經退行性病變,作者們使用抗生素雞尾酒ABX對常規培養的TE4小鼠、TE3小鼠以及無APOE的小鼠進行治療。短期的抗生素雞尾酒療法會導致活菌總數立即顯著減少。ABX治療並不會影響腦容量或者tau蛋白病理性特徵。在40周齡的時候,ABX的治療會降低磷酸化的tau蛋白水平。因此,抗生素誘導的腸道菌群擾動可防止tau介導的神經退行性病變。

通過對海馬組織進行單細胞核RNA-seq,作者們分別比較了抗生素處理和未處理的腦組織,發現抗生素的處理會顯著改變小膠質細胞和星形膠質細胞中的基因表達以及形態響應。另外,作者們發現ABX所誘導的微生物群擾動在雄性TE3小鼠中對tau介導的神經退行性病變的保護作用最強。而這一抗生素處理過程主要重塑了腸道微生物菌群中的短鏈脂肪酸以及會影響周圍免疫反應。

圖2 工作模型

圖2 工作模型

總的來說,作者們的工作發現揭示了微生物群、免疫反應和tau蛋白介導的神經退行性病變之間的相互關係以及作用機制(圖2)。該工作為進一步探索阿茲海默症以及tau蛋白病的預防和治療提供了新的途徑。

同期刊發了觀點文章對該工作進行介紹,題為Gut microbes modulate neurodegeneration,該工作發現了小鼠中微生物群以遺傳和性別特異性的方式介導了神經炎症,最終導致神經退行性疾病的進展。抗生素雞尾酒療法可能會成為降低tau蛋白病變的可能治療手段之一。

原文連結:

https://doi.org/10.1126/science.add1236

製版人:十一

參考文獻

1. D. O. Seo, D. M. Holtzman, Gut Microbiota: From the Forgotten Organ to a Potential Key Player in the Pathology of Alzheimer’s Disease. J. Gerontol.A Biol. Sci. Med. Sci.75, 1232–1241 (2020). doi: 10.1093/gerona/glz262; pmid: 31738402

2. T. Harach et al., Reduction of Abeta amyloid pathology in APPPS1 transgenic mice in the absence of gut microbiota.Sci. Rep.7, 41802 (2017). doi: 10.1038/srep41802; pmid: 28176819

3. H. B. Dodiya et al., Sex-specific effects of microbiome perturbations on cerebral Ab amyloidosis and microglia phenotypes.J. Exp. Med.216, 1542–1560 (2019). doi: 10.1084/jem.20182386; pmid: 31097468

4. I. J. Parikh et al., Murine Gut Microbiome Association With APOE Alleles.Front. Immunol.11, 200 (2020). doi: 10.3389/ fimmu.2020.00200; pmid: 32117315

5. T. T. T. Tran et al., APOE genotype influences the gut microbiome structure and function in humans and mice: Relevance for Alzheimer’s disease pathophysiology.FASEB J. 33, 8221–8231 (2019). doi: 10.1096/fj.201900071R; pmid: 30958695

6. C. Wang et al., Selective removal of astrocytic APOE4 strongly protects against tau-mediated neurodegeneration and decreases synaptic phagocytosis by microglia.Neuron109, 1657–1674.e7 (2021). doi: 10.1016/j.neuron.2021.03.024; pmid: 33831349

相關文章