來瓶「紅牛」繼續幹!​唐力團隊發現 IL-10 可激活終末耗竭 T 細胞,為增強腫瘤免疫治療提供新思路

以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫療法是近年來腫瘤治療的熱門方向。然而,臨床上大多數患者對這種療法沒有反應。導致這種低反應率的部分原因在於腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)耗竭(exhausted)的發生。因此,重新激活 CD8+ TILs 亞群對增強腫瘤免疫治療效果具有重要意義

2021 年 5 月 25 日,瑞士洛桑聯邦理工學院(EPFL)唐力教授團隊在 Nature Immunology 上線上發表了題為 Metabolic reprogramming of terminally exhausted CD8+ T cells by IL-10 enhances anti-tumor immunity 的研究成果。該研究發現,IL-10 通過上調線粒體丙酮酸載體依賴的氧化磷酸化,從而介導 T 細胞代謝重程式設計,進而恢復終末耗竭 T 細胞的活力,並增強癌症免疫治療的反應

圖片來源:Nature Immunology

研究內容

IL-10 直接擴增終末耗竭的 CD8 + 細胞

作者首先製備了重組的人 IL-10 和 IgG1 Fc 的融合蛋白(IL-10–Fc),該蛋白可以與小鼠 IL-10 受體(IL-10R)發生反應。

在 B16F10 皮下成瘤模型中,作者將識別 gp100 抗原的 PMEL CD8+ T 細胞通過靜脈注射轉移給小鼠,結果發現 IL-10–Fc 處理可顯著增加腫瘤中 CD8+ T 細胞的浸潤。

在所有 CD8+ TILs 中,IL-10–Fc 可使終末耗竭(terminally exhausted)的 CD8+ T 細胞(TCF-1-TIM-3+)大幅增加,而耗竭性祖(progenitor exhausted)CD8+ T 細胞(TCF-1+TIM-3-)的比例和數量保持不變或略有下降。

圖片來源:Nature Immunology

由於 TCF-1-TIM-3 + 亞群與 PD-1+TIM-3 + 雙陽性亞群一致,為了簡化染色過程和分析,作者也用 PD-1+TIM-3 + 來定義終末耗竭的亞群。

進一步地,作者發現 IL-10–Fc 可促進 CD8+ TILs 的增殖和效應功能,且這一作用依賴於 T 細胞上 IL-10Rα 的存在。

圖片來源:Nature Immunology

IL-10–Fc 對 PD-1+TIM-3 + 雙陽性 CD8+ TILs 的擴增具有抗原依賴性。作者將 PMEL 和 OT-I(T 細胞受體轉基因 T 細胞,可識別卵清蛋白 OVA 抗原)CD8+ T 細胞一起過繼轉移給 B16F10 腫瘤小鼠,結果發現 IL-10–Fc 顯著增加了 PMEL 的 PD-1+TIM-3 + 雙陽性細胞和 PMEL 總細胞的比例,但不影響 OT-I T 細胞

圖片來源:Nature Immunology

作者發現剔除耗竭祖 T 細胞後,IL-10–Fc 對終末耗竭性 T 細胞的作用並沒有受到影響,提示 IL-10–Fc 對終末耗竭性 CD8+ TILs 的擴增作用不依賴於耗竭祖 T 細胞

圖片來源:Nature Immunology

此外,作者還通過多個腫瘤模型證實,IL-10–Fc 可增強免疫檢驗點阻斷(immune checkpoint blockade)和過繼性細胞免疫治療(adoptive cell therapy)的效果,並對腫瘤有著持久的抵抗作用。

IL-10 促進 T 細胞的氧化磷酸化

IL-10 可以介導巨噬細胞代謝重程式設計的發生,那 CD8+ T 細胞中是否也可能有類似的作用呢?

作者發現 IL-10–Fc 可增強 T 細胞的氧消耗率(OCR),提示 IL-10 可促進 T 細胞的氧化磷酸化。

為了了解 IL-10–Fc 治療如何在體內調控終末耗竭性 CD8+ TILs 的基因表達,作者分選了腫瘤中抗原特異性的 PD-1+TIM-3+CD8+ TILs 進行 RNA-seq 分析,結果發現 IL-10–Fc 處理可顯著增強電子傳遞鏈複合物相關基因的表達。富集分析發現與 T 細胞氧化磷酸化和效應功能相關的通路得到了顯著富集。

圖片來源:Nature Immunology

這些結果表明,IL-10–Fc 可介導終末耗竭性 CD8+ TILs 氧化磷酸化的代謝重程式設計,從而促進其保持高細胞毒性並維持效應功能。

進一步地,作者使用幾種通路特異性抑制劑來探究 IL-10–Fc 對 T 細胞代謝調控的分子基礎。結果發現用 2- 脫氧-D- 葡萄糖(2-DG)抑制糖酵解,或用 UK5099 抑制線粒體丙酮酸載體(MPC)阻斷丙酮酸轉運,可完全消除 IL-10-Fc 的作用。

圖片來源:Nature Immunology

敲除小鼠 T 細胞中的 MPC 基因,也可消除 IL-10-Fc 的作用,表明 MPC 依賴的代謝重程式設計對 IL-10-Fc 活化終末耗竭 CD8+ TILs 至關重要。

圖片來源:Nature Immunology

研究總結

本研究證明了 IL-10-Fc 是一種安全、高效的代謝干預手段,可直接擴增終末耗竭的 CD8+ TILs,並增強其細胞毒性功能,從而增強癌症免疫治療的效果。

A story of T cell exhaustion and reinvigoration © LBI / EPFL / Kathlia Hu

機制上,作者發現 IL-10-Fc 通過促進丙酮酸和 MPC 依賴的 T 細胞氧化磷酸化,誘導終末耗竭的 T 細胞恢復活力,從而增強抗腫瘤免疫反應。

此外,不同於其他免疫刺激因子(如 IL-2 或 IL-15),IL-10-Fc 可選擇性擴增腫瘤抗原特異性 CD8+ TILs,而非旁觀者 CD8+ T 細胞,因此表現出良好的安全性。目前已有臨床試驗表明 IL-10 與抗 PD-1 單抗聯合使用相對安全,並能激活晚期實體腫瘤患者的抗腫瘤免疫反應,提示 IL-10 在臨床中具有很高的轉化潛力

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