史丹佛腦洞大開的研究讓人細思極恐——不過科學家說了，現在老鼠還是老鼠的樣子。
這是生物工程的一項驚人壯舉：科學家們成功將人類神經元簇移植到了新生老鼠的大腦中，人類的那部分不僅繼續生長，還成為了老鼠感受機制的一部分。
本週三，來自史丹佛大學的一項研究引來了媒體的爭相報道。
長期以來，我們對人類大腦運作機制的理解一直受到觀察人類神經元發育、連接和相互作用的實際和倫理困難的阻礙。在最新一期《自然》雜誌上發表的研究中，由 Sergiu Paşca 教授領導的史丹佛大學神經科學家報告說，人們已經找到了一種研究人類神經元的新方法——將人類大腦樣組織移植到只有幾天大的大鼠體內。
論文連結：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05277-w
據介紹，該研究耗時七年完成。研究人員表明，人類神經元和其他腦細胞可以生長並整合進大鼠的大腦中，成為處理感覺和控制行為方面的功能性神經迴路的一部分。
「人類細胞茁壯成長，與老鼠的大腦融合在一起。它們長出血管來提供營養並帶走廢物。它們長出了軸突，這是一種微妙的通訊電纜。它們還長出了多節的刺。」
使用這種技術，科學家們或許能為多種神經發育障礙創造新的活體模型，在某些自閉症譜系障礙研究中實現突破。這些模型對於神經科學實驗室研究與當前的動物模型一樣實用，但能更好地模擬人類疾病，因為它們由功能性神經迴路中的真實人類細胞組成。研究人員表示，最直接的應用將涉及對自閉症、癲癇、精神分裂症和智力障礙等疾病的研究。
它也可能是現代神經科學工具，如腦機接口研究的理想目標，以往這些工具因為侵入性太強而很難在真實的人類大腦中使用。
「新方法是該領域向前邁出的一步，提供了一種了解神經元功能障礙的新方法，」英國劍橋 MRC 分子生物學實驗室的神經科學家 Madeline Lancaster 表示。
這項工作還標誌著神經類器官的使用開啟了令人興奮的新篇章。大約 15 年前，生物學家發現人類幹細胞可以自我組織並長成小球體，其中包含不同類型的細胞，類似於腦組織。這些類器官打開了我們了解腦細胞活動的新窗口，但這種方式有其侷限性。雖然培養皿中的神經元可以相互連接並進行電信號傳遞，但它們不能形成真正的神經元迴路，也不能在其自然位置——大腦中獲得健康神經元的充分生長，出現計算能力。
多年前，一些研究小組的開創性工作證明，人類大腦類器官可以植入成年大鼠的大腦並存活下來。但這項新研究首次表明，新生大鼠的年輕大腦可以接受人類神經元並使其成熟，同時還能將它們整合到驅動大鼠行為的機制當中。
史丹佛大學神經科學家 Sergiu Pasca 領導了這項研究。
Paşca 指出，鑑於人鼠兩個物種的神經系統發育的方式和時間存在巨大差異，「這有一千個理由行不通」。然而它確實成功了，人類細胞找到了建立重要聯繫所需的線索。
「這是一項非常必要和優雅的研究，它可以引導該領域朝著正確的方向尋找方法，來提高人腦類器官的生理相關性，模擬人腦發育的後期階段，」南加州大學神經科學家 Giorgia Quadrato 表示。
了解神經元中出現問題的原因，及導致腦部疾病的細胞和分子過程一直是 Paşca 進行這項研究的動機。因為許多精神和神經系統疾病在發展過程中根植於大腦——即使症狀可能要到數年後才會出現——觀察神經元如何發育也許是填補我們理解空白的最佳方式。因此，Paşca 從 13 年前開始在培養皿中研究神經元之後，決定將人腦類器官移植到新生大鼠體內。
在該研究中，Paşca 和他在史丹佛大學的同事 Felicity Gore、Kevin Kelley 和 Omer Revah 等人將人類大腦的皮層組織植入了幼年大鼠的軀體感覺皮質區域，這使得人類神經元有機會從處理傳入感覺資訊的關鍵區域接收遠端連接。然後研究人員期待這種類器官是否會與老鼠正在發育的其他大腦部分一同生長。
該區域負責處理來自全身的觸覺、疼痛和其他信號。在大鼠中，該區域對來自鬍鬚的信號特別敏感。
閃光表示鈣在移植的類器官中通過人類神經元的流動。神經元自主響應了來自宿主——大鼠大腦的信號。
「我們發現，如果我們在早期階段植入類器官…… 它會在四五個月的時間內長到比最初大 9 倍，」Paşca 表示。它轉化成為了一個類似人類的腦組織區域，覆蓋了老鼠大腦半球的三分之一，神經元數量達到約 300 萬。
但是，即使人類神經元在它們被手術植入的皮層區域中保持集中，研究人員也通過實驗證明它們成為了深入大鼠大腦的神經迴路的活躍部分。大多數移植的人類神經元開始對老鼠鬍鬚的觸覺做出反應：當一股空氣吹向鬍鬚時，人類神經元變得更加活躍。
更令人驚訝的是，神經信號的流動也可能朝另一個方向運行並影響行為。當人類神經元被藍光刺激（通過一種稱為光遺傳學的技術）時，它會觸發大鼠的條件行為，使它們通過更頻繁地舔水瓶來尋求獎勵。
「這意味著我們實際上已經將人體細胞整合到了（鼠腦的）神經元迴路當中，」Paşca 說道。「它不會改變神經元…… 只是人類細胞現在是其中的一部分。」
移植的細胞在新環境中並不能完美地模擬人類腦組織。例如，它們並沒有將自己組織成與人類皮層相同的多層結構。另一方面，它們也沒有跟隨周圍大鼠神經元的引導，形成大鼠軀體感覺皮層特徵的桶狀柱。但是單個移植的神經元確實保留了許多正常的人類電學和結構特性。
從外形上看，這些細胞成功地與大鼠大腦的血管系統連接起來，使血管能夠滲透到組織中以輸送氧氣和激素。「 缺乏血液供應被認為是在培養皿中生長的人類神經元通常無法完全成熟的主要原因，同時可能還缺乏發育需要的神經信號輸入，」Paşca 介紹道。
他的團隊將移植到大鼠大腦的人類神經元與生活在培養皿中的神經元進行了比較，發現移植的神經元大了六倍，並且大小和電活動曲線都更接近於人類腦組織的神經元。
神經元大小與複雜性對比圖：在實驗室培養皿中的類器官內生長的人類神經元（左上）僅達到移植到大鼠大腦類器官的神經元（右）的六分之一。
Paşca 說：「人體內有一些從大腦接收到的營養物質和電信號，這些物質和電信號負責將人類細胞提升到一個成熟水平。」
蒂莫西綜合徵是一種遺傳疾病，患者的大腦類器官會發育異常，導致自閉症和癲癇症。Paşca 和他的同事發現在大鼠大腦中，移植的攜帶蒂莫西綜合徵基因的人類神經元會生長出異常的樹突狀分支。最關鍵的是，一些異常的樹突分支只能在移植到大鼠皮層內生長的人類神經元中看到，在培養皿中生長的神經元上看不到。
Paşca 還強調，到目前為止，這些影響大腦功能並導致神經和精神疾病的成熟神經元的細微變化，在很大程度上都人們未知的。對此，研究學者們各有不同的意見。
加州大學洛杉磯分校的神經科學家和幹細胞生物學家 Bennett Novitch 指出：「對於許多神經學研究和藥物測試，神經組織的體外研究會更快、更實用，但新論文中揭示的人類神經元的成熟特徵最好還是在人體環境中分析研究。」
而 Paşca 希望通過研究實驗大鼠體內成熟的人類神經元，讓精神疾病和神經系統疾病的治療更進一步。來自西奈山伊坎醫學院的神經科學家 Joel Blanchard 就比較贊成這種觀點：「如果這種類器官移植策略能夠真正模仿疾病特徵，這確實可以加速神經疾病的治療步伐。」
這項新工作可能會引發有關倫理道德的爭議。因此，Paşca 和他的同事從一開始就與倫理學家進行了積極的討論。與所有涉及動物的實驗一樣，研究團隊按要求對大鼠進行監控，並根據具體情況隨時停止實驗。經過了一系列行為和認知測試，該研究表示沒有發現移植了人腦細胞的大鼠出現任何異常。
這些動物沒有表現出可檢測到的人類特徵。例如在學習測試中，它們的得分並不比其他老鼠好。「它們仍然是老鼠，」Giorgia Quadrato 博士說道。「從道德的角度來看，這應該讓人放心。」
也沒有任何證據表明老鼠經歷過疼痛、容易癲癇發作，失去記憶或無法控制自己的運動。「事實證明，老鼠對人體移植物的耐受性非常好，」Paşca 表示。
並且，Paşca 的團隊遵循國際幹細胞研究協會制定的所有指導方針，這些指導方針涉及人類大腦類器官以及將人類細胞轉移到動物體內的研究。
如下圖（上）所示，該研究分析了實驗中一隻大鼠的大腦皮層的橫截面，虛線標記了移植的人體類器官的邊緣。染色顯示來自動物的血管已經豐富了人類移植物的血管化。在另一項實驗中（下圖（下）），遠離植入類器官的大鼠神經元（熒光綠色）已經與人類細胞形成了工作突觸。
Hyun 還提到一個問題：未來可能會有研究團隊對把人腦類器官移植到與人類更相似的物種中（例如人類以外的靈長類動物）感興趣。Hyun 強調這些研究要想實現必須經過監督層面非常激烈的討論，研究團隊需要說明做這些複雜研究的原因和意義。
但目前 Paşca 和他的同事表示對這種突破邊界的實驗不感興趣。Paşca 還認為，培養和移植類器官的難度將讓大多數「魯莽」的研究知難而退，而且這些研究對基礎設施和專業知識的要求也非常高。
相比之下，更直接和實際的科學挑戰在於進一步改進移植到大鼠體內的人腦類器官。
大鼠大腦中植入人類神經元的突破令人興奮，不過這些發現多大程度上適用於自然人腦「模擬」可能需要討論。為了保證實驗的成功進行，這些移植研究中使用的大鼠被刻意改變了基因，造成它們從出生開始就有免疫系統缺陷，只有這樣才能讓實驗大鼠不排異植入的人體細胞。但這也意味著「移植研究」對阿茲海默症等已知具有免疫因素的神經退行性疾病的效果有限。
另一方面，無論移植的人腦類器官生長得多好，只要它們在大鼠大腦中，它們就與大鼠血液系統關聯，受到大鼠體內營養和激素的影響，而非人類血液環境。因此，這些研究可能只是在實驗分析與人類大腦內環境有差距的動物系統。
但毫無疑問，Paşca 及其同事的研究讓現代神經科學研究和神經疾病的治療都邁出了新的一步。正如 Paşca 所說：「研究困難的問題，例如理解人類特有的精神疾病，需要使用大膽的方法。」
參考內容：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05277-w
https://www.nytimes.com/2022/10/12/science/human-brain-cells-organoids-rats.html
https://www.quantamagazine.org/lab-grown-human-cells-form-working-circuits-in-rat-brains-20221012/