哪種人更易患老年痴呆?MIT團隊揭示阿茲海默症背後的基因機制|Nature

詹士 發自 凹非寺

阿茲海默症作為老年人常見病,其關鍵致病基因載脂蛋白E4(APOE4)已被確定多年——

但它如何導致患者記憶力減退,很長時間沒弄明白。

最近發佈在Nature上一篇文章,揭開了其中答案。

該成果來自麻省理工的研究團隊,他們發現:

APOE4基因會導致隔離神經纖維的脂質失調,進而影響神經元連接性。

據團隊介紹,這項發現為治療及藥物研發指出更明確的方向。

目前,該成果已被多家科學媒體以及紐約時報、Forbes等機構報道,Twitter上,也有不少人轉發點贊:

具體研究怎麼說的?往下看

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APOE4基因是如何起效的?

開頭提及,載脂蛋白E4(APOE4)是阿茲海默症最強遺傳風險,科學家此前已確定其中關聯。

如果從父母繼承一個APOE4,患病風險將增加2-3倍,如繼承兩個APOE4,風險將提升到8-12倍。若其同位基因為APOE3、APOE2,則不增加阿茲海默症患病風險。

圖源:Alzheimer’s Disease

此次,研究團隊希望找出APOE4如何發揮作用

他們先找到32名逝者樣本進行解剖,其中,有人不帶APOE4(同位基因為APOE3),有人攜帶一或兩份APOE4。

通過觀察分析前額葉皮層成分及內部情況,他們發現,雙份APOE4基因攜帶者(左圖紫色),大腦認知區域膽固醇含量明顯高過不攜帶APOE4個體(左圖藍色)。

與之相應,下方右側的e圖中,APOE4樣本染色膽固醇綠色沉積也更明顯:

由此,他們認為APOE4攜帶者大腦認知區域傾向於囤積膽固醇,進一步,科研團隊認為,膽固醇沉積影響了髓鞘形成。

所謂髓鞘,是神經細胞軸突外的一層膜,在神經元電活動中,負責起絕緣作用。此前已有研究顯示,髓鞘形成出現問題是阿茲海默症的致病關鍵。

在下圖中,髓鞘為黃色部分外層:

在下圖中,髓鞘為黃色部分外層

圖源:wiki

科研團隊選取了6月齡的小鼠,一部分特定位置基因被替換為APOE4,另一部分為APOE3,觀察他們大腦相關區域。

結果發現,APOE4樣本的髓鞘質含量不低(中間圖表),但帶髓鞘的神經軸突數量(最右圖表)明顯少於對照組。

明顯少於對照組

研究者認為,是膽固醇類物質失調,影響了髓鞘化過程。於是,他們針對帶有APOE4的小鼠,在其皮下注射藥物——環糊精,以刺激膽固醇轉運

所得結果如下,上方樣本為未注射藥物APOE4小鼠,下方注射過環糊精(CD),可明顯看出,下方樣本神經軸突圖像更接近於健康正常態:

此外,科研者還讓小鼠進行了智力測試——將它們放入迷宮,統計找到出口時間,連續進行4天,以判斷其認知記憶能力。

可明顯看出,注射環糊精,進行了膽固醇轉運的APOE4小鼠(橙色)對比未注射樣本(紅色),完成任務所需平均時長逐天下降,這也說明其認知記憶能力有所提升。

值得一提的是,科研者也指出,環糊精類藥物僅是消耗了膽固醇,可能不是糾正大腦脂質失衡的理想選擇,後續,他們還將做更多探索嘗試。

團隊介紹

了解一下此次研究團隊的成員。

做出同等貢獻的主要作者有Joel W. Blanchard、Leyla Anne Akay、Jose Davila-Velderrain、Djuna von Maydell。

他們大多來自美國紐約西奈山伊坎醫學院及麻省理工

此次研究中,指導老師為MIT的Li-Huei Tsai,她是一位美籍華裔神經科學家,一直專注於阿茲海默症相關課題研究。

此外,電腦科學教授Manolis Kellis提供了計算生物學方面的支持。

參考資料

參考資料:

[1]https://www.nature.com/articles/d41586-022-03724-2

[2]https://bigthink.com/health/alzheimers-risk-gene/

[3]https://www.nature.com/articles/s41586-022-05439-w

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